Rozmowa z dr n. med. i n. o zdr. Tomasz Grzywa.
Nowotwór to choroba, która budzi u wielu z nas przerażenie. Nic dziwnego, ponieważ nowotwory razem z chorobami sercowo-naczyniowymi są jednymi z głównych przyczyn zgonów na całym świecie. Najczęstsze nowotwory to rak piersi, jajnika, płuc, jelita grubego i prostaty. Szacuje się, że prawie 50% zgonów z powodu nowotworów na całym świecie jest spowodowanych czynnikami ryzyka, którym można zapobiec, takim jak palenie czy picie alkoholu. Mimo wszystko, nowotwory to bardzo zróżnicowana grupa chorób, która może być skutecznie leczona pod warunkiem, że choroba zostanie wykryta na wczesnym etapie. Ważną rolę w kontekście nowotworów pełni układ odpornościowy, gdyż jest on jak obosieczny miecz. Z jednej strony może niszczyć komórki nowotworowe, ale z drugiej może pomóc im rosnąć i rozprzestrzeniać się po organizmie.
Czym jest nowotwór i jak powstaje? Czym różni się nowotwór od raka? Czy każdy nowotwór jest śmiertelny? Co wspólnego ma stan zapalny z nowotworami? Jak odkrywa się nowe leki na nowotwory? Na te i inne pytania odpowiem razem z moim dzisiejszym gościem, którym jest doktor nauk medycznych i nauk o zdrowiu Tomasz Grzywa, który mimo młodego wieku już od prawie 7 lat pracuje w laboratorium w dziedzinie immunoonkologii i próbuje rozwikłać zagadki układu odpornościowego i biologii nowotworów. Bada mechanizmy, które są wykorzystywane przez nowotwór do wyciszania odpowiedzi przeciwnowotworowej. Aby następnie je zahamować, aktywując tym samym układ odpornościowy do walki z nowotworem. Rozprawę doktorską obronił jako najmłodsza osoba w Polsce. Udało mu się zdobyć kilka prestiżowych stypendiów i znaleźć się na liście 25 under 25 Forbes. Tomek aktualnie pracuje w Instytucie Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej PAN oraz na Warszawskim Uniwersytecie Medycznym. Jednocześnie jest studentem ostatniego roku kierunku lekarskiego. Ponadto zajmuje się edukacją na tematy dotyczące pierwszych kroków w pracy naukowej i przygotowaniu artykułów naukowych. Tomek prowadzi również kanał na Instagramie, na którym popularyzuje naukę oraz opowiada o swojej codziennej pracy naukowej.
Karolina: Cześć Tomek, bardzo miło mi Cię gościć w moim podcaście.
Tomek: Cześć, to ja bardzo dziękuję za zaproszenie.
Zanim przejdziemy do tematu naszej dzisiejszej rozmowy, bo chciałabym z Tobą porozmawiać o nowotworach i immunologii, czyli tym, czym właściwie zajmujesz się na co dzień, chciałabym się najpierw podpytać o Twoją karierę naukową. Domyślam się, że bierzesz udział w różnych wywiadach, podcastach i pewnie opowiadałeś już o tym milion razy. Jednak jak powiedziałam mojej koleżance, że zapraszam Cię do mojego podcastu i że jesteś najmłodszym doktorantem w Polsce, to zrobiła duże oczy i zastanawiała się: Ale jak to? Jak można zrobić doktorat, nie kończąc jeszcze studiów? Myślę, że wiele osób dziwi się, ale jest to możliwe, a Ty jesteś tego przykładem. Przeczytałam też, że naukowo pracujesz już od gimnazjum, więc w sumie ma to sens, bo zacząłeś pracować naukowo już od najmłodszych lat. Mógłbyś opowiedzieć troszeczkę o swojej karierze naukowej i jak udało Ci się zdobyć tytuł najmłodszego doktora w Polsce?
Tak jak wspominałaś, zaczęło się to od gimnazjum, a nawet trochę wcześniej, ponieważ już jako dziecko bardzo interesował mnie świat, który nas otacza. Byłem jedną z tych osób, która cały czas zadawała pytanie Dlaczego? i jednocześnie miałem w głowie obraz naukowca kreowany głównie przez media i filmy, który codziennie dokonuje wielkich odkryć i przyczynia się do poprawy świata na lepsze. To była moja wizja i można powiedzieć marzenie, czy też nawet w pewnym momencie cel, do którego chciałem dążyć. Już w zasadzie od szkoły podstawowej, od gimnazjum wiedziałem, że chciałbym pracować w laboratorium. To było ciężkie, ponieważ pochodzę z małego miasteczka na Podkarpaciu, gdzie o nauce mało kto w ogóle słyszał, nie mówiąc już o jakichś bardziej zaawansowanych badaniach naukowych w laboratorium, ale można powiedzieć, że próbowałem cały czas się przebić do tego dużego świata nauki. I tak naprawdę po wielu, wielu próbach, po kontaktowaniu się z różnymi uczelniami i instytutami, takimi małymi kroczkami udawało mi się wchodzić do tego świata, początkowo na różnego rodzaju warsztatach, później już na dłuższych stażach naukowych. Końcowo dzięki temu, że tak wcześnie zacząłem tę całą drogę, którą zwykle większość osób zaczyna na studiach albo po studiach, już jako uczeń klasy maturalnej zacząłem moją pracę na Warszawskim Uniwersytecie Medycznym, na którym pracuję i studiuję do dnia dzisiejszego. Można powiedzieć, że nie tyle przyspieszyłem tę moją karierę, myśląc, że chcę zacząć i zrobić to jak najszybciej, tylko po prostu bardzo wcześnie zacząłem. Wszystko być może zaczęło się już w momencie, w którym zadecydowałem, że faktycznie chcę być naukowcem. W momencie, w którym zdobyłem bardzo podstawową wiedzę i umiejętności w pracy w laboratorium, kiedy mogłem dołączyć do laboratorium i zacząć codzienną pracę naukowca, którą zacząłem w klasie maturalnej. Na początku do końca nie wiedziałem, co mnie interesuje, po prostu wiedziałem, że chcę być naukowcem. Wiedziałem, że chcę próbować zmienić nasz świat na lepsze, trochę lepiej go zrozumieć. Po pewnym czasie zauważyłem jednak, że najbardziej interesują mnie tematy powiązane z biologią nowotworów, czy też bardziej ogólnie z medycyną, ale na poziomie badań podstawowych. Z badaniami, które mają na celu odpowiedzieć na pytania, które są powiązane z nami, z naszym organizmem, z tym jak funkcjonuje, co się dzieje nie tak, że pojawiły się u nas pewne choroby, czy też, że umieramy. Można powiedzieć, że przez to zainteresowanie dotarłem na Warszawski Uniwersytet Medyczny i zająłem się biologią nowotworów, którą zajmuję się do dnia dzisiejszego.
Powiedz mi, czy kierunek lekarski to także wybór z pasji i z powołania, czy to była naturalna ścieżka przez to, że trafiłeś na Uniwersytet Medyczny? Nie chciałeś nigdy być np. biologiem? Pytam, bo bardzo mnie to ciekawi, ze względu na to, że sama mam podobną historię. Od zawsze interesowało mnie, jak funkcjonuje świat, natomiast nigdy nie chciałam być lekarzem. Zawsze chciałam być biologiem, dlatego pytam, czy to był przypadek, czy świadomy wybór?
Muszę przyznać, że bardzo długo wahałem się, czy wybrać drogę typowo naukową, czy może jednak pokierować mój rozwój w stronę kliniczną. Na to pytanie próbowałem sobie odpowiedzieć w liceum, dzięki temu, że w drugiej klasie, wówczas 3-letniego liceum, zostałem laureatem olimpiady i miałem zapewniony wstęp na wszystkie uczelnie w Polsce. Klasę maturalną postanowiłem poświęcić na szukanie swojej drogi. Wtedy z jednej strony zacząłem pracę na Warszawskim Uniwersytecie Medycznym, a z drugiej rozpocząłem studia na kierunku biologia na Uniwersytecie Rzeszowskim w rodzinnym mieście, gdzie wówczas uczęszczałem do klasy licealnej. Mój dzień wyglądał wtedy tak, że rano uczęszczałem na zajęcia w liceum, popołudniami chodziłem na zajęcia ze studentami na kierunku biologia, a każdy weekend spędzałem w Warszawie w laboratorium. Wtedy zrozumiałem, że biologia jest niezmiernie ciekawa i wiem, że dałaby mi ogromne możliwości, jeżeli chodzi o rozwój naukowy, ale ciągle ciągnęło mnie w tę stronę kliniczną, bezpośrednio w stronę medycyny powiązanej z pomaganiem pacjentom. W tym momencie myślę, że to był najlepszy wybór, jakiego mogłem dokonać, szczególnie kiedy już obroniłem doktorat, bo staram się teraz troszeczkę kierować moją karierę naukową już na konkretne kierunki. Wiem, że uzyskanie wykształcenia medycznego z jednej strony umożliwi mi podjęcie pracy klinicznej, ponieważ na to się również nastawiam na dzień dzisiejszy, ale z drugiej strony daje mi spojrzenie na to, co tak naprawdę w moich badaniach jest istotne. Bardzo lubię sytuację, do której w tym momencie doprowadziłem. Z jednej strony prowadzę badania naukowe, poszukując mechanizmów różnych chorób, przede wszystkim nowotworów pod kątem układu odpornościowego. Z drugiej strony w ciągu dnia zdobywam doświadczenie kliniczne i dzięki temu jestem w stanie te dwa elementy połączyć ze sobą i pracować na płaszczyźnie badań translacyjnych, czyli próbować przełożyć, to co robię w laboratorium do pracy klinicznej. Jednak myślę, że ważniejsza jest ta interakcja w drugą stronę. To, czego uczę się na zajęciach, to, co robię w trakcie studiów i co będę robił w przyszłości jako lekarz, problemy, które poznaję, próbuję rozwiązać w laboratorium.
Cudownie się tego słucha. Powiem Ci, że bardzo cenię osoby, które świadomie podejmują różne decyzje. Podejrzewam, że wiele osób myśli, że mogły inaczej pokierować swoją ścieżką, a jak słucham Ciebie, to jest wręcz zaplanowane od początku, od najmłodszych lat. Wiesz, co chcesz robić i to jest cudowne w tym wszystkim. I myślę, że osiągniesz bardzo duży sukces dzięki temu.
Mam taką nadzieję. Warto też wspomnieć, że zawsze jak patrzymy, to wygląda to jak ułożony plan. U mnie faktycznie duża część mojego rozwoju była pewnego rodzaju planem, ale tak naprawdę ten plan się ciągle zmienia. I ja również miałem dużo takich momentów, w których zastanawiałem się, czy może jednak nie pokierować swoją drogę w inną stronę, ponieważ myślę, że każdy gdzieś na swojej drodze ma mnóstwo wątpliwości, zastanawia się, czy na pewno idzie w dobrym kierunku. Jak teraz rozmawiamy, to u mnie wszystko się łączy w jedną historię, która ma początek, teraz mam nadzieję, jestem dopiero na etapie rozwinięcia i mam nadzieję, że gdzieś w przyszłości będzie jakieś przyjemne zakończenie, jeżeli chodzi o moją pracę naukową i wkład w rozwój nauki. Ale tak naprawdę trzeba pamiętać, że ta droga jest usiana wieloma wątpliwościami i elementami, kiedy podejmujemy jakieś decyzje, które czasem są lepsze, czasem są gorsze. Chyba najważniejsze jest, żeby mieć pewną wizję siebie i iść w jej stronę, ale jednocześnie nie bać się tej drogi zmieniać przez cały czas. Tak jak wspominałem, ja też zastanawiałem się mocno nad karierą typowo naukową, nad wybraniem studiów biologicznych, ale zrozumiałem, że to nie jest dla mnie, więc zmieniłem swoją ścieżkę rozwoju w stronę medycyny klinicznej.
Super. Naprawdę mocno trzymam kciuki, kibicuję Ci też mocno na Instagramie. Tomek, czy Ty aktualnie zajmujesz się badaniami? Patrząc, jak wiele rzeczy robisz na raz, to też pytanie, czy to jest tylko jeden projekt? Co robisz teraz, jeśli chodzi o pracę badawczą? Czy to jest kontynuacja Twojej pracy na doktoracie? Czy to jest całkiem coś nowego?
W tym momencie moim głównym miejscem zatrudnienia jest Instytutu Medycyny Doświadczanej i Klinicznej Polskiej Akademii Nauk, w którym zajmuję się badaniem mechanizmów ucieczki komórek nowotworowych spod nadzoru układu odpornościowego. Czyli taką imunoonkologią, próbowaniem rozwikłania zagadek, które mają przed nami komórki nowotworowe i które wykorzystują, żeby uciec spod nadzoru naszego organizmu. To jest moja główna tematyka badawcza, ale wciąż kontynuuje tematykę badawczą powiązaną z moim doktoratem. W trakcie mojego projektu doktorskiego badałem populacje wciąż bardzo niedocenianych w środowisku naukowym komórek, które są niedojrzałe.
Powiedz więcej na ten temat. Bardzo mnie to zafascynowało, bo te komórki, które badasz, a chodzi o erytrocyty, czyli czerwone krwinki, są kojarzone z transportem tlenu. Tego uczą nas na lekcjach biologii. Twoje badania pokazują, że mają drugą stronę, więc czy mógłbyś nam więcej powiedzieć na ten temat?
Tak naprawdę, jeśli chodzi o tematykę tych komórek, wszystko zaczęło się bardzo niedawno. Erytrocyty, czyli dojrzałe czerwone krwinki, zajmują się przede wszystkim transportem tlenu. Osoby, które więcej doczytają na temat fizjologii, znają dodatkowe funkcje, powiązane głównie z transportem różnych substancji. Ale w 2013 roku zespół naukowców z Kanady odkrył, że niedojrzałe prekursory tych komórek, czyli dopiero co dojrzewające erytrocyty, głównie erytroblasty…
Można powiedzieć takie przedszkolaki.
Tak, takie przedszkolaki. One w bardzo silny sposób regulują odpowiedź układu odpornościowego. To bardzo ciekawe badania, które dotyczyły mysich oraz ludzkich noworodków. Wiemy od dekad, że noworodki są bardzo podatne na infekcje, jedną z głównych przyczyn zgonów w młodym wieku, przede wszystkim w krajach rozwijających się, są zakażenia np. zapalenia płuc, zapalenia układu moczowego, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. Świat nauki przez wiele lat uważał, że ta podatność na infekcje bierze się z niedojrzałości układu odpornościowego. Nawet dzisiaj, czy to w praktyce klinicznej, czy też w środkach masowego przekazu, słyszymy, że dzieci są niedojrzałe jeżeli chodzi o układ odpornościowy. Muszą spotkać na swojej drodze mnóstwo patogenów, muszą swoje odchorować. Musimy je oczywiście również zaszczepić i wtedy ich układ odpornościowy staje się dojrzały. Wiele, wiele dekad, w trakcie których ten pogląd był dominujący. I właśnie w 2013 roku zespół naukowców z Kanady odkrył, że tak nie jest. Odkrył, że komórki układu odpornościowego w zasadzie są w pełni funkcjonalne, czyli jesteśmy w stanie je pobudzić do odpowiedniej odpowiedzi układu odpornościowego i one są w stanie zwalczyć w zasadzie każdą infekcję, jaką napotkają. Różnica jest taka, że u tych mysich oraz ludzkich noworodków odpowiedź układu odpornościowego jest zahamowana. To było bardzo wstrząsające badania, jeżeli chodzi o debatę naukową. Wcześniej pojawiały się pojedyncze badania, które to sugerowały, ale ta praca wykazała bardzo dosadnie, że odpowiedź układu odpornościowego nie jest upośledzona, ponieważ te komórki są niefunkcjonalne, ale jest zahamowana przez inne komórki.
Wiemy też, że w okresie noworodkowym z wielu różnych powodów mamy zjawisko niedokrwistości. Mysie oraz ludzkie noworodki mają niedokrwistość, czyli anemię, która wiąże się z tym, że organizm wyrzuca ze szpiku na obwód właśnie te niedojrzałe prekursory. Jak się okazało w badaniach tego zespołu, te niedojrzałe prekursory, czyli komórki erytroidalne, które są progenitorami dojrzałych erytrocytów, hamują odpowiedź układu odpornościowego. W momencie, w którym usuniemy je z organizmu mysich noworodków, myszy nagle bez problemu radzą sobie nawet z bardzo poważnymi infekcjami. W tym momencie mogłoby się wydawać, że jest to bardzo nielogiczne z punktu widzenia ewolucji, bo mamy do czynienia z zahamowaniem odpowiedzi układu odpornościowego w pierwszych dniach życia, co prowadzi do tego, że młode organizmy umierają. Ale skoro wydaje się nielogiczne, to gdzieś ta logika musi być, ponieważ inaczej to by nie miało miejsca.
Ewolucja nie jest dla nas zawsze logiczna, bo ona działa według swojej logiki. Nam się wydaje, że jest nielogiczna, a to potem, jak się coś odkrywa, okazuje się, że jest bardzo logiczna.
Właśnie. I tak samo było w tym przypadku. Jak już się tak zastanowimy, to wiemy, że w momencie, w którym organizm przychodzi na świat, wychodzi z bardzo bezpiecznego środowiska, w którym rozwija się jako płód. Nagle spotyka ogrom antygenów, zarówno patogenów, czyli np. bakterii chorobotwórczych, ale też nieszkodliwych antygenów np. bakterii naszego mikrobiomu, różnego rodzaju alergenów czy też po prostu antygenów, które w żaden sposób nie wpływają na nasze życie. I okazało się, że to zahamowanie odpowiedzi układu odpornościowego w pierwszych dniach życia ma na celu przeciwdziałanie nadmiernej reakcji układu odpornościowego na napotykane antygeny. W momencie, w którym usunięto te komórki mysim noworodkom, one bez problemu radziły sobie ze zwalczeniem infekcji, ale z drugiej strony nagle w ich organizmie zaczęły toczyć się bardzo intensywne procesy zapalne, przede wszystkim w ich jelitach, w związku z aktywacją układu odpornościowego przeciwko bakteriom komensalnym w jelitach.
Czyli mikrobiocie?
Tak. I myślę, że mamy w zasadzie jedno z istotniejszych odkryć, jeżeli chodzi o immunologię, a przede wszystkim immunologię wieku noworodkowego. Odpowiedź układu odpornościowego jest hamowana w pierwszych dniach, tygodniach życia, co ma na celu przeciwdziałanie nadmiernej odpowiedzi układu odpornościowego przeciwko antygenom, które w żaden sposób nie zagrażają organizmowi. To jest jeden przykład, od którego zaczęły się badania nad tymi komórkami. My już w tym momencie wiemy z wielu publikacji, że te komórki są również związane z hamowaniem odpowiedzi układu odpornościowego matki przeciwko płodowi, ponieważ ciąża też jest związana z niedokrwistością. I okazało się, że ta niedokrwistość, nie jest jedynie powiązana ze zwiększoną objętością krwi i z np. niedoborami żelaza, ale również ma tę funkcję immunologiczną, ponieważ umożliwia zahamowanie czy też przyhamowanie odpowiedzi układu odpornościowego przeciwko rozwijającemu się płodowi, który już posiada inny zestaw antygenów na swojej powierzchni. Wiemy też, że te komórki są istotne w przypadku choroby nowotworowej, która też typowo przebiega z niedokrwistością.
Mnóstwo publikacji sugerowało, że te komórki mogą w szczególnych warunkach hamować odpowiedź układu odpornościowego i w tym momencie rozpocząłem swój projekt doktorski. Świat nauki, który zajmował się tym tematem, mówił o tym wprost. Komórki erytroidalne hamują odpowiedź układu odpornościowego tylko w pewnych warunkach, czyli warunkach szczególnych, warunkach życia noworodkowego, u ciężarnych, u pacjentów z chorobą nowotworową oraz w jeszcze pojedynczych przykładach. Ja w swoich badaniach postanowiłem odpowiedzieć na bardzo proste pytanie: Czy każda komórka erytroidalna, nawet u zdrowego człowieka, u dorosłej osoby, również hamuje odpowiedź układu odpornościowego? tak, aby troszeczkę zweryfikować, czy dogmat, który był obecnie bardzo promowany w debacie naukowej, faktycznie jest prawdziwy. Okazało się, że tak nie jest. Okazało się, że każda komórka erytroidalna, oczywiście na odpowiednim stadium jej dojrzewania, nieważne czy powstaje w wyniku niedokrwistości, czy też występuje po prostu u każdego zdrowego człowieka, jest w stanie w bardzo silny sposób zahamować odpowiedź układu odpornościowego. Wówczas w mojej głowie pojawiło się bardzo proste pytanie: Po co? W porządku, mamy bardzo dobrze opisaną funkcję tych komórek w przypadku ciąży i noworodków, ale po co u zdrowego człowieka populacja komórek, która hamuje odpowiedź układu odpornościowego? I okazało się, że najprawdopodobniej te komórki hamują odpowiedź układu odpornościowego po to, aby przeciwdziałać zahamowaniu swojego dojrzewania.
Warto wspomnieć, że np. niedokrwistość chorób przewlekłych wynika m.in. z faktu aktywacji układu odpornościowego i wysokiego stężenia cytokin prozapalnych, które hamują proces erytropoezy, czyli procesy zapalne w naszym organizmie hamują erytropoezę. Erytropoeza to nic innego jak powstawanie czerwonych krwinek, w trakcie którego mamy to stadium przejściowe, czyli stadium erytroblastu komórki erytroidalnej. Wiemy, że cytokiny prozapalne hamują dojrzewanie, a po drugie wywołują proces apoptozy, czyli śmierci komórkowej, tych komórek erytroidalnych. W moich badaniach wykazałem, że komórki erytroidalne hamują odpowiedź układu odpornościowego najprawdopodobniej po to, aby przeciwdziałać nadmiernym reakcjom zapalnym, które prowadzą do ich śmierci. Dzięki temu, że komórki erytroidalne hamują odpowiedź układu odpornościowego, są w stanie zapewnić w naszym organizmie zachodzący cały czas proces erytropoezy.
Czyli można powiedzieć, że pewną równowagę?
Tak, jak najbardziej. I w zasadzie w tym momencie dotarliśmy w takim „ogromnym skrócie” do końca mojego doktoratu. W tym momencie wciąż wykorzystuję właśnie tę wiedzę, ponieważ tak naprawdę najbardziej interesuję się tym, jak jest regulowany układ odpornościowy. Jak to się dzieje, że te wszystkie procesy zachodzą w naszym organizmie, w sposób prawidłowy oraz kiedy coś idzie nie tak i mamy do czynienia z mnóstwem różnych chorób. Tak naprawdę najbardziej interesują mnie mechanizmy regulujące odpowiedź układu odpornościowego i w tym momencie badam je pod kątem choroby nowotworowej, która myślę, że jest najciekawszym zjawiskiem, jeżeli chodzi o takie zależności w układzie odpornościowym, a po drugie myślę, że mamy tu największe pole do popisu, jeżeli chodzi o nowe terapie.
Wiem, że to „w skrócie” może dziwnie brzmi dla kogoś, kto słucha z boku i nie jest naukowcem, ale ja też robiłam doktorat związany z bardzo niszowym tematem. Opowiadanie o tym osobom z zewnątrz, które nie siedzą w temacie, może być bardzo trudne, ale Ty wytłumaczyłeś to mistrzowsko. Przyznam się, że ja też żyłam w przekonaniu, że rzeczywiście ta odporność u noworodków wynika z niedojrzałości układu odpornościowego. I to jest super, że takie badania, łamią te dogmaty i to pokazuje, że nauka nie jest czymś statycznym, tylko jest czymś płynnym. Tak naprawdę co roku możemy odkrywać rewolucyjne badania, które obalają pewien dogmat i choć to może wydawać się trudne, dzięki takim przełomom w badaniach, idziemy cały czas do przodu, jeżeli chodzi o medycynę i naukę.
Tomek, przejdźmy teraz do nowotworów. Zaczęliśmy trochę inaczej, bo zwykle odcinki zaczynam od „basicowego” pytania czym jest coś, na przykład czym jest epigenetyka albo jak wygląda układ odpornościowy skóry. Ciebie też o to zapytam, czym tak naprawdę jest nowotwór. Jest wiele definicji, a chyba nie każdy do końca rozumie, czym on jest. Zgodzę się, że to jest jedna z najbardziej fascynujących chorób, które istnieją. W swojej pracy doktorskiej poświęciłam parę lat na badanie nowotworów.
Po pierwsze nowotwór to ogromna grupa różnych chorób, które sprowadzają się do jednej prostej zależności. Mamy do czynienia z grupą komórek, które w pewnym momencie zaczynają dzielić się niekontrolowanie i niekontrolowanie rosnąć. W naszym organizmie każda komórka naszego organizmu ma swoje miejsce, ma swoje przeznaczenie i wie, kiedy ma umrzeć. Można to porównać do wojska, w którym panuje ogromna dyscyplina. Komórka nowotworowa i późniejszy rozwój choroby nowotworowej, można porównać do sytuacji, w której jeden z żołnierzy się wyłamuje, bierze parę osób na swoją stronę i chce zacząć rewolucję. I to jest właśnie choroba nowotworowa, czyli zjawisko, w którym komórka zaczyna się niekontrolowanie dzielić. Mówiąc potocznie, zaczyna robić, co chce. Z jednej strony zaczyna się dzielić, czyli tworzyć komórki potomne, a z drugiej strony traci najczęściej zdolność do różnicowania. W naszym organizmie mamy komórki macierzyste, które później powoli różnicują się, czyli specjalizują się w pełnieniu konkretnych funkcji. Można powiedzieć, że komórki nowotworowe zostają takimi dziećmi. Na przykład zamiast funkcjonalnej komórki mięśniowej, która ma jedno proste zadanie, umożliwić skurcz mięśnia, powstaje komórka, która trochę przypomina tę komórkę mięśniową, ale nie jest w stanie pełnić swojej funkcji. Jedyne co tak naprawdę robi, to zaczyna niekontrolowanie się dzielić. Właśnie w tym momencie powstaje guz nowotworowy, który zaczyna się dzielić, dzielić, dzielić, a w związku z tym, że na drodze różnych procesów traci swoje funkcje, w pewnym momencie dochodzi do sytuacji, w której część tych komórek się odłącza. Wtedy te komórki drogą limfatyczną czy też drogą krwionośną z naszą krwią, zaczynają podróżować po naszym organizmie i zasiedlać się w różnych miejscach. Tam, gdzie się osiedlą, w związku ze zdolnością do nieograniczonych podziałów, tworzą przerzuty.
Czyli można powiedzieć taką kolonię?
Tak. I po kolei tak sobie rosną. W tej sytuacji mamy już do czynienia z chorobą przerzutową, z chorobą nowotworową zaawansowaną. Jak się zastanowimy, to jest bardzo prosta sytuacja, ponieważ nie mamy tutaj jakiegoś „szkodnika” z zewnątrz. Nie mamy bakterii czy wirusa, tylko komórkę naszego organizmu, która zbuntowała się przeciwko ograniczeniom, które występują w naszym organizmie i w pewnym momencie zaczyna za bardzo szkodzić, prowadząc do rozwoju różnych objawów.
To mi się skojarzyło z takim zbuntowanym nastolatkiem, co robi, co chce i po prostu wszystko rozwala.
Tak, trochę tak. I co ciekawe, ten zbuntowany nastolatek próbuje przekonać innych do siebie. W tym przypadku tymi innymi będzie układ odpornościowy, który wykorzysta, ale myślę, że do tego wrócimy później.
Może powiedzmy o tym od razu, bo właściwie chciałam do tego przejść. Pięknie wytłumaczyłeś, czym jest nowotwór, natomiast powiedzmy jaką rolę w tym wszystkim pełni układ odpornościowy. Ja tylko uzupełnię tak w dużym skrócie, że nowotwór powstaje w wyniku pewnych zmian na poziomie genu w DNA, co przekłada się na produkcję białek, na to, jak ta komórka wygląda. Ale tak naprawdę komórki nowotworowe powstają w naszym organizmie bardzo często i właśnie gdyby nie sprawny układ odpornościowy, czyli tzw. nadzór immunologiczny, to byśmy co chwilę chorowali na nowotwór. Dlatego powiedzmy, jaką rolę pełni układ odpornościowy w powstawaniu nowotworu i potem w jego progresji?
Owszem. Nawet gdy rozmawiamy, cały czas powstają zmutowane komórki, czyli komórki, które mają predyspozycję do wytworzenia guza nowotworowego, czyli komórki, które troszeczkę zaczynają się buntować. Układ odpornościowy pełni funkcję strażnika, można powiedzieć policjanta, który w momencie, w którym zauważy, że ktoś próbuje wyjść przed szereg i zbuntować, usuwa go. Taką funkcję pełnią przede wszystkim komórki NK, tzw. naturalni zabójcy, czyli komórki naturalnej cytotoksyczności oraz limfocyty T, przede wszystkim limfocyty cytotoksyczne, które dzięki różnym mechanizmom patrolują nasze zdrowe tkanki oraz narządy i szukają komórek, które są troszeczkę zmienione, buntowników czy też osoby, w których głowach pojawia się idea, że można by się zbuntować. Te komórki są unieszkodliwiane w bardzo krótkim czasie, najczęściej po prostu zabijane.
W momencie, w którym ta powstająca komórka nowotworowa, będzie miała troszeczkę szczęścia i troszeczkę odpowiednich mechanizmów, jest w stanie ukryć się przed tym nadzorem. Wówczas ta komórka może faktycznie rosnąć. Takie sytuacje wciąż są rzadkie, ponieważ ciężko jest ukryć się komórce nowotworowej w sposób efektywny, ponieważ nasz układ odpornościowy ma mnóstwo mechanizmów, dzięki którym będzie w stanie ją zwalczyć, nawet jak ta komórka nowotworowa spróbuje się ukryć. Jeżeli nie jedna komórka, to druga. Ale komórki nowotworowe radzą sobie w inny, dodatkowy sposób, czyli przekupują tych strażników. Komórki nowotworowe na drodze różnych mechanizmów aktywują układ odpornościowy, żeby to te komórki układu odpornościowego broniły ich przed zabiciem przez inne komórki układu odpornościowego.
Można powiedzieć tak bardzo ogólnie, że w naszym organizmie znajdują się dwie grupy komórek układu odpornościowego. Z jednej strony są to komórki, które mają na celu zwalczenie infekcji, zwalczenie komórek nowotworowych, czyli taki atak. Z drugiej strony mamy grupę komórek układu odpornościowego, których funkcją jest powiedzenie STOP układowi odpornościowemu, np. limfocyty T-regulatorowe, kiedyś supresorowe. Te komórki w sytuacjach niepowiązanych z chorobą nowotworową bronią nas przed nadmierną reakcją układu odpornościowego, który jest jak wojsko gotowe do walki. W momencie, w którym dojdzie np. do infekcji bakterią i nasz układ odpornościowy zwalczy tę bakterię, jeżeli nie powiemy mu STOP, to rozgrzane do walki wojsko zacznie atakować nasz organizm. Właśnie wtedy ta druga grupa komórek hamuje komórki układu odpornościowego, kiedy zagrożenie zostanie usunięte. Te komórki bronią nas także przed autoimmunizacją, czyli przed szeregiem różnych chorób autoimmunizacyjnych.
W przypadku choroby nowotworowej to właśnie te komórki są wykorzystywane przez komórki nowotworowe. Można powiedzieć, że wówczas np. te limfocyty regulatorowe, czy makrofagi w odpowiednim fenotypie są zagarniane przez komórki nowotworowe po to, aby pełniły dla nich funkcję ochronną. Wtedy mamy sytuację, w której komórka nowotworowa nie jest zwalczona przez układ odpornościowy, bo jakoś umyka odpowiedzi i dodatkowo ma obronę wokół siebie w postaci komórek układu odpornościowego.
Moim zdaniem jest to bardzo ciekawa sytuacja, w której komórki, które zostały stworzone po to, żeby nas bronić, nagle stają po drugiej stronie barykady i są takimi zdrajcami, którzy chronią, ale nie nas, tylko komórki nowotworowe przed zwalczeniem przez układ odpornościowy. My w tym momencie mamy mnóstwo danych naukowych, które pokazują, jak wiele mechanizmów jest wykorzystywanych przez komórki nowotworowe, aby albo bezpośrednio zahamować odpowiedź przeciwnowotworową przeciwko im samym, albo z drugiej strony pobudzić komórki układu odpornościowego, aby to one hamowały odpowiedź przeciwko komórkom nowotworowym.
To, co mówisz, jest niesamowite. Zaczęłam się zastanawiać, czy to ma związek, z tym że np. komórka nowotworowa ma inny genom? Ma te mutacje i rekrutuje komórki, które też mają inny genom. Nie wiem, czy wiesz, o co mi chodzi? Czy to nie jest tak, że te komórki układu odpornościowego nagle stają się w jakiś sposób bardziej podobne do komórek nowotworowych, dlatego go bronią?
Raczej nie obserwujemy takich zmian na poziomie genetycznym. Jeżeli odpowiednio pobudzimy komórki układu odpornościowego w jedną albo w drugą stronę, przede wszystkim na poziomie mediatorów zapalenia, odpowiednich cytokin, jesteśmy w stanie sprawić, że będą chroniły komórki nowotworowe przed zwalczeniem. Raczej nie mówi się tutaj o podobieństwie, jeżeli chodzi o zmiany w materiale genetycznym, na poziomie genetycznym czy epigenetycznym. Bardziej na poziomie bezpośredniego wykorzystania mechanizmów, które w naszym organizmie istnieją, ale mają troszkę inną rolę, ponieważ one mają przede wszystkim rolę do zahamowania reakcji autoimmunizacyjnych, a w tym przypadku są wykorzystywane do zahamowania odpowiedzi przeciwnowotworowej.
Czasami dostaję pytania od moich obserwujących, którzy nie zawsze są związani z medycyną albo nie mają pojęcie o biologii. Bardzo lubię takie pytania, bo one mnie czasami tak wybijają z rytmu, bo jednak siedząc w czymś, będąc ekspertem w jakimś temacie, wpadamy w pewne schematy. Jeden z moich obserwujących zapytał mnie, czy receptą na pozbycie się nowotworu może być wywołanie choroby autoimmunizacyjnej. I teraz chciałam zapytać o to Ciebie, bo myślę, że można na to kreatywnie odpowiedzieć i wytłumaczyć. Bo faktycznie można pomyśleć, że skoro nowotwór jest czymś obcym, a w chorobach autoimmunizacyjnych nasz układ odpornościowy atakuje własne komórki, to czy można, tak teoretycznie, wytwarzając chorobę autoimmunologiczną spowodować eliminację nowotworu? Czy ten mechanizm może zadziałać?
To jest bardzo dobre pytanie i faktycznie jest w tym dużo sensu. Raczej bezpośrednio nie można tak zrobić, ponieważ do chorób autoimmunizacyjnych trzeba mieć odpowiednie predyspozycje, musi złożyć się naprawdę dużo różnych rzeczy, aby ta choroba powstała. Ciężko jest wywołać u zdrowego człowieka chorobę autoimmunizacyjną, nawet jakbyśmy się bardzo postarali, więc na tym poziomie nie jest to raczej możliwe. Po drugie choroby autoimmunizacyjne w ogromnej większości sprowadzają się do aktywacji odpowiedzi układu odpornościowego przeciwko konkretnym antygenom. Nie zawsze znamy dokładną strukturę tych antygenów, ale w większości przypadków wiemy, że jest to antygenowo specyficzne. Najczęściej dotyczy konkretnych typów komórek, czyli np. możemy mieć do czynienia z atakowaniem komórek tarczycy przez układ odpornościowy albo komórek naszych jelit.
W momencie wystąpienia choroby nowotworowej, komórki nowotworowe zmieniają swoją powierzchnię, zmieniają swój zestaw antygenów. W momencie, w którym mielibyśmy np. raka jelita grubego, komórki raka różnią od zdrowych komórek w jelicie. W związku z tym wywołanie autoimmunizacji raczej nie przyniesie skutku. My to próbujemy robić. Odpowiedzią na to pytanie jest inne zjawisko, a mianowicie my próbując leczyć nowotwór, wywołujemy chorobę autoimmunizacyjną, ale jako działanie niepożądane naszego leku. Jedną z form terapii nowotworów, immunoterapii są przeciwciała monoklonalne, które hamują jeden ze sposobów, poprzez który komórki nowotworowe chronią się przed zabiciem przez komórki układu odpornościowego.
Powiedzmy jeszcze, czym są przeciwciała monoklonalne?
Nasz organizm wytwarza przeciwciała, czyli białka, które wiążą wirusy i bakterie. Przeciwciała mają na celu przede wszystkim unieszkodliwienie patogenu, związanie go, a następnie sfagocytowanie, czyli pochłonięcie go przez np. makrofagi, czyli jedną z populacji komórek układu odpornościowego. My jako biotechnolodzy czy jako biolodzy jesteśmy w stanie wytworzyć w laboratorium przeciwciała monoklonalne, czyli przeciwciała przeciwko konkretnemu celowi terapeutycznemu. W momencie, kiedy na podstawie badań podstawowych wiemy, że np. konkretne białko występuje na powierzchni komórki nowotworowej, możemy wytworzyć przeciwciało, właśnie przeciwciało monoklonalne, czyli grupę identycznych przeciwciał przeciwko temu jednemu antygenowi na powierzchni komórki nowotworowej. Jesteśmy w stanie zrobić to w laboratorium, a później podać pacjentowi. Tak się zadziało w tym przypadku, tylko mieliśmy troszeczkę bardziej skomplikowaną sytuację. Mieliśmy komórkę nowotworową i komórkę układu odpornościowego, a pomiędzy nimi parę białek, które łączą się ze sobą, prowadząc do tego, że limfocyt mówi: OK, ja nie zabijam tej komórki. Bardzo łatwa sytuacja – komórka nowotworowa, komórka układu odpornościowego i pewna interakcja między nimi, która mówi limfocytowi STOP. I pomysł też bardzo prosty – stwórzmy przeciwciało monoklonalne, które zahamuje tę interakcję, czyli przerwie drogę przekazu informacji pomiędzy komórką nowotworową a komórką układu odpornościowego. I właśnie takie przeciwciała powstały. Są już w tym momencie używane dosyć powszechnie w klinice, również w Polsce, właśnie do leczenia różnych chorób nowotworowych. W tym momencie zamykamy, przeciwdziałamy zahamowaniu aktywacji układu odpornościowego przez komórki nowotworowe, prowadząc do tego, że układ odpornościowy zaczyna z większą intensywnością zwalczać komórki nowotworowe.
Ale wracając do pytania, pojawia się tutaj problem, ponieważ ten mechanizm występuje w naszym zdrowym organizmie i chroni nas przed autoimmunizacją. I jednym z głównych działań niepożądanych tych leków, które mają na celu aktywację układu odpornościowego, przede wszystkim po to, aby zwalczyć komórki nowotworowe, prowadzi do wystąpienia szeregu różnych chorób autoimmunizacyjnych. Czyli my nie wywołujemy choroby autoimmunizacyjnej, żeby pobudzić układ odpornościowy, by zwalczył chorobę nowotworową, ale pobudzamy układ odpornościowy, a tak naprawdę znosimy jego zahamowanie, powodując, że z jednej strony zwalczane są komórki nowotworowe, ale z drugiej strony, nasze gotowe do walki wojsko zaczyna zwalczać równocześnie np. komórki naszej tarczycy czy atakować komórki skóry, jelit itd.
Ok. Naprawdę super tłumaczysz i fajnie, że odpowiedziałeś na to pytanie, bo czasami pytania od osób, które niekoniecznie siedzą w temacie, wbrew pozorom nie są głupie, ale powodują pewną gimnastykę naszej głowy, gdy chcemy to wytłumaczyć.
Widzimy już, że układ odpornościowy pełni kluczową rolę. Gdyby ten nadzór immunologiczny był sprawny, komórki nowotworowe byłyby zabijane u wszystkich. Chciałam zapytać Cię jednak o stan zapalny. Często określa się stan zapalny jako coś osobnego, oddzielonego od układu odpornościowego, ale faktycznie stan zapalny jest efektem działania układu odpornościowego. Myślę, że sporo osób słyszy o stanie zapalnym, ja sama o nim dużo mówię, bo uważam, że to jedno z najbardziej fascynujących zjawisk, które łączy wiele chorób cywilizacyjnych oraz choroby infekcyjne. Znalazłam dane, że 15-20% przypadków nowotworów jest poprzedzonych zakażeniem, przewlekłym stanem zapalnym albo procesem autoimmunizacyjnym. Znowu wracamy do procesu autoimmunizacyjnego. Stan zapalny pełni ważną rolę w inicjacji nowotworów. Czy mógłbyś troszkę więcej powiedzieć na ten temat?
W tym momencie w zależności od tego, jakie dane weźmiemy „na tapetę”, te procenty bardzo się różnią, ale wiemy, że zapalenie odgrywa kluczową rolę w powstaniu nowotworu i nawet często mówi się w literaturze naukowej, że nowotwór to nigdy niegojąca się rana. Charakteryzuje ją to, że mamy proces zapalny i jego rezolucję, czyli ustąpienie. Tak naprawdę jest to kluczowe w jakichkolwiek procesach układu odpornościowego. Z jednej strony komórki muszą się zaktywować i na maksymalnych obrotach zwalczać zagrożenie, ale to zapalenie, czyli szereg procesów, które zachodzą – proces aktywacji, wydzielania różnych mediatorów, różnych substancji, cytokin, on musi kiedyś się zakończyć. Tak jak wspominałem, wojsko musi w pewnym momencie mieć powiedziane STOP, ponieważ zaczną dziać się różne rzeczy, autoimmunizacje albo właśnie choroby nowotworowe. W tym momencie wiemy, że poprzez wiele różnych mechanizmów zapalenie prowadzi zarówno do powstawania komórek nowotworowych, ale może być również czynnikiem podtrzymującym rozwój komórek nowotworowych. Czyli nie ten pierwszy etap, w którym komórka ulega mutacjom, ponieważ wiemy, że w procesach zapalnych te mutacje również występują z nasiloną częstotliwością, ale wiemy również, że na kolejnych etapach, kiedy już powstanie komórka nowotworowa i zaczyna się dzielić, można powiedzieć, że zapalenie tworzy taką ochronną płachtę nad tymi komórkami poprzez wiele różnych mechanizmów.
Większość czynników typowo powiązanych z chorobami nowotworowymi, przede wszystkim otyłość, ale również palenie papierosów, spożywanie nadmiernej ilości alkoholu czy też niezdrowy tryb życia, sprowadza się do zapalenia. Sprowadza się do występowania przewlekłych procesów zapalnych, przede wszystkim nieswoistych, czyli niepowiązanych z jednym konkretnym zagrożeniem, tylko z uogólnioną reakcją, która niestety predysponuje do rozwoju i później do progresji choroby nowotworowej.
Fajnie, że o tym mówisz, bo właśnie takie czynniki, nazwijmy je może lokalne, infekcyjne, np. Helicobacter pylori czy wirusowe zapalenie wątroby typu C lub typu B, to znane czynniki, które mogą wywoływać nowotwory.
Tak i też np. HPV .
Dokładnie, także wirus brodawczaka ludzkiego (HPV). I właśnie to się też o to opiera, ale to nie jest tak, że stan zapalny jest wszystkiemu winien, bo są do tego różne drogi, natomiast powiedzmy, że to są czynniki lokalne. Ale mówisz też o tym podłożu ogólnoustrojowym, związanym z nowoczesnym stylem życia. Ten ogólnoustrojowy stan zapalny, gdzie ważną rolę pełni np. otyłość. Wiemy, że otyłość sama w sobie zwiększa ryzyko nowotworów m.in. raka piersi czy raka jelita grubego o kilkanaście albo kilkadziesiąt procent w zależności, jakie dane zobaczymy, więc tych czynników jest sporo.
Dokładnie. Co istotne w przypadku tych czynników, mamy bardzo solidne dane naukowe, że jesteśmy w stanie przeciwdziałać około 50% zgonów z powodu nowotworów. Mamy trzy czynniki, które są modyfikowalne przez nas – palenie papierosów, spożywanie dużej ilości alkoholu oraz otyłość. W takiej idealnej sytuacji na świecie, w momencie, w którym je usuniemy u wszystkich, mamy zmniejszenie śmiertelności z powodu nowotworów o 50%, co jest ogromną liczbą, jeżeli weźmiemy pod uwagę statystyki, jak dużo osób rocznie umiera z powodu chorób nowotworowych.
Wracamy do pierwszej kwestii, którą omówiliśmy, czyli jak nasz układ odpornościowy ma być w stanie skutecznie zabić komórki nowotworowe. Jeżeli my nie będziemy dolewać paliwa do zapalenia i hamowania różnego rodzaju procesów odpornościowych w naszym organizmie, nasz organizm da sobie radę. On w ogromnej większości przypadków będzie w stanie zwalczyć komórki nowotworowe, tylko my nie możemy im pomagać. Zarówno pod kątem dodawania czynników, które bezpośrednio wpływają na powstawanie mutacji, jak np. w przypadku dymu tytoniowego, czy też w przypadku procesów zapalnych, jak to się dzieje w otyłości.
Czyli mamy dwie strony. Nie dokładamy, a dajemy korzystne elementy, które, nie lubię tego słowa, ale nie mam lepszego, będą 'wzmacniać’ układ odpornościowy. Słowo wzmocnienie jest bardzo 'triki’, nie chcielibyśmy go wzmacniać, bo moglibyśmy rozwinąć np. chorobę autoimmunizacyjną albo alergię.
Możliwe, że powinnam o tym powiedzieć na początku, ale nowotwory są jedną z głównych przyczyn zgonów na świecie, chyba zaraz po chorobach sercowo-naczyniowych, dlatego jest to ważny temat, żeby o nim mówić.
Na początku powiedziałeś, że nowotwór to grupa chorób, ale nie każdy to rozumie. Często robi się błąd i mówi „rak”. Rak to specyficzna grupa nowotworów, która wywodzi się z nabłonka. Nowotwór może być złośliwy bądź niezłośliwy, więc nie każda diagnoza nowotworu oznacza od razu szybką śmierć, prawda? Najgorsze pod kątem śmiertelności są nowotwory, które są złośliwe i które nawracają. Powinniśmy bać się nawrotu nowotworów. Dlaczego nowotwór nawraca?
Przede wszystkim dlatego, że nie mamy aż tak skutecznych terapii, jak byśmy chcieli. Jeżeli znowu za przykład weźmiemy buntowników, którzy tworzą swoją armię, w przypadku różnych terapii nowotworowych nigdy nie usuniemy 100% komórek nowotworowych. Jeżeli chodzi o najlepsze terapie nowotworów, czy to wycięcie guza pierwotnego chirurgicznie, chemioterapię, radioterapię, czy nawet nowe terapie, one usuwają jakąś część komórek. Im więcej usuniemy, tym większa szansa, że usuniemy wszystkie. I tak się dzieje np. w przypadku operacji chirurgicznej, w momencie, w którym wykryjemy chorobę nowotworową na wczesnym etapie i mamy do czynienia z grupą komórek nowotworowych tylko w jednym narządzie, w jednym miejscu.
Dlatego tak ważna jest profilaktyka. Wczesne wykrywanie nowotworu wydłuża szansę na przeżycie i na skuteczną terapię.
I tak naprawdę w wielu przypadkach daje nam możliwość wyleczenia, bo mamy sytuację, w której usuniemy wszystkie komórki nowotworowe. Gorzej, jeżeli mamy już chorobę rozsianą, czyli komórki nowotworowe występują w różnych miejscach w naszym organizmie. Warto wspomnieć, że to, co diagnozujemy jako choroba przerzutowa, choroba rozsiana, zwykle jest orzekane na podstawie badań obrazowych, tomografii czy rezonansu, które nie działają z dokładnością do pojedynczych komórek. Zobaczymy tylko grupę komórek, jeżeli rozrosła się na tyle, że jest wykrywalna przy pomocy naszych metod. W momencie, w którym usuniemy dużą część komórek, może się okazać, że jedna czy dwie komórki pozostaną w naszym organizmie. Oczywiście będziemy mieli do czynienia z różnymi metodami terapii, ale minie 5-10 lat i ta jedna lub dwie komórki, które zostały w momencie, w którym przeprowadziliśmy wszystkie interwencje, w końcu podzielą się i urosną, wytwarzając duży guz, który znowu będzie przerzutował. Więc tak naprawdę nawroty w większości przypadków nie wynikają z rozwoju jakiejś drugiej, innej choroby nowotworowej, tylko sprowadzają się do tego samego. Czyli że my przeoczyliśmy jakieś komórki nowotworowe w trakcie terapii, ponieważ nie jesteśmy w stanie ich zobaczyć. Nie wiemy, czy w momencie, w którym zgłosi się do nas pacjent, te komórki już gdzieś się nie ukrywają. I to jest tak naprawdę największy problem.
Drugi problem jest powiązany z tym, że komórki nowotworowe są dosyć sprytne i często zaczynają być oporne na naszą terapię. Ma to znaczenie przede wszystkim w przypadku chemioterapii czy też nowych terapii celowanych. Mamy sytuację, w której podajemy pacjentowi leczenie. Widzimy, że pacjent się poprawia. Na badaniach obrazowych widzimy, że choroba nowotworowa znika. Ale znowu może się okazać, że kilka komórek nowotworowych jest opornych na tę terapię i wchodzą w pewien stan uśpienia. I można powiedzieć, że czekają, aż skończymy podawać pacjentowi leczenie. To leczenie ma szereg działań niepożądanych, więc nie możemy go podawać do końca życia, ponieważ doprowadziłoby do śmierci pacjenta szybciej niż choroba nowotworowa. Przestajemy stosować terapię i wtedy te komórki nowotworowe znowu powoli zaczynają rosnąć, ponieważ nie ma już leczenia, które hamuje ich rozwój. I nawroty tak naprawdę wynikają z tego, że nie jesteśmy w stanie zwalczyć wszystkich komórek nowotworowych.
I może to zabrzmi paradoksalnie, ale właśnie ta chemioterapia i różne inne chemioterapeutyki czy radioterapia powodują, że ta oporność powstaje, bo terapia nie jest w stanie wybić wszystkich komórek i się później odradzają.
Ty mówisz o guzach litych, a ja z mojej strony dodam, że w hematologii to może troszeczkę inaczej wygląda. Pracowałam w hematologii jako diagnosta i tam jest dużo fajniej, bo możemy badać różne markery. Genialnym przykładem metody diagnostycznej jest przewlekła białaczka szpikowa i związany z nią sukces w terapii nowotworów. Nie podam teraz statystyk, ale na pewno się z tym spotkałeś. W połowie zeszłego wieku była bardzo wysoka umieralność na przewlekłą białaczkę szpikową. W tej chwili, wprowadzenie tak zwanych inhibitorów kinaz, zresztą już kolejnej generacji, spowodowało, że to była jedna z pierwszych terapii celowanych w przewlekłej białaczce szpikowej, która pozwoliła pacjentom żyć dłużej. Do tego stopnia, że pacjenci przyjmują te leki po prostu w domu i podtrzymują tak zwaną remisję.
Tak, tak.
Ale komórki mogą nawrócić. Znowu mamy taki inhibitor, na paru pacjentów trafia się u jednego. Komórka jest oporna i my znowu wymyślamy kolejne leki. To jest taka walka zbrojeń między nowotworami a leczeniem, prawda?
Tak. Przy czym mamy tutaj bardzo ciężkiego przeciwnika, a tak naprawdę tych mechanizmów, które sprawiają, że powstają komórki nowotworowe, są najprawdopodobniej miliony. My w naszych terapiach celujemy najczęściej w jeden pojedynczy. Czasem bardziej ogólnie jak to się dzieje w przypadku chemioterapii, ale w przypadku nowych terapii, gdzie znamy fragment biologii komórki nowotworowej i wiemy, że jest zmieniony, próbujemy go zahamować. Znamy mnóstwo mechanizmów, które są wykorzystywane i na dzień dzisiejszy możemy praktycznie każdy z nich zahamować. Tylko problem jest taki, że w momencie, w którym podamy pacjentowi 200 leków, to go zabije szybciej niż sama choroba nowotworowa. I to jest tak naprawdę największy problem, bo my o nowotworach wiemy bardzo dużo, mamy bardzo dobre leki, tylko ta choroba sama w siebie jest tak skomplikowana, a te mechanizmy tak złożone, że nawet w momencie, w którym zahamujemy trzy różne mechanizmy, te komórki mają jeszcze 200 kolejnych, które wykorzystają.
Dokładnie. Warto też powiedzieć o kwestii ewolucji nowotworów. Ja w swojej pracy badałam niestabilność genetyczną, która napędzała powstawanie mutacji. I właściwie nie dość, że te oporne na leczenie komórki już same w sobie istnieją, to w trakcie leczenia, można powiedzieć, że ewoluują troszeczkę jak gatunki i też ulegają selekcji. To jest w ogóle niesamowity temat i taka nieskończona walka zbrojeń. Tomek, czy to jest powód, dlaczego wciąż nie mamy leku na raka? To znaczy, nie mamy uniwersalnego leku, bo leki na raka mamy.
Myślę, że nigdy nie będziemy mieli jednego uniwersalnego leku, ponieważ to są tak naprawdę różne choroby. I to nie tylko w rozumieniu, że możemy mieć do czynienia z rakiem piersi albo rakiem jelita grubego, ale nawet kiedy mamy jeden rodzaj nowotworu, nawet jeden podtyp molekularny, on się różni pomiędzy każdym z pacjentów tak, że nigdy nie powstanie jeden uniwersalny lek. Możemy to porównać do antybiotyków, które mamy przeciwko bakteriom, a nowotwór do wszystkich bakterii. One też się różnią między sobą tak, że nie mamy jednego uniwersalnego leku. Myślę, że on nigdy nie powstanie. Na pewno powstaną coraz to lepsze terapie, one już teraz powstają. Cały czas uczymy się na podstawie prowadzonych badań, wyciągamy wnioski, modyfikujemy różne podejścia. Znamy tę chorobę coraz lepiej, znamy lepiej biologię i wszystkie mechanizmy, które zachodzą w przypadku choroby nowotworowej. I próbujemy znaleźć, może nie ten uniwersalny lek na raka, ale najważniejszy mechanizm, który jest wykorzystywany przez komórki nowotworowe, licząc, że skoro jest najważniejszy, to jego zahamowanie da najlepszy efekt w przypadku pacjentów.
A jak odkrywa się takie leki na nowotwory? Ty w swojej pracy naukowej, teraz zaczynając od badań podstawowych, dążysz do tego, że możesz teoretycznie odkryć taki lek na nowotwór? Jak to się dzieje w laboratorium? Od czego się zaczyna? Wiadomo, że od pomysłu, ale jak to później wygląda?
Tak naprawdę szereg powstawania leków to współpraca wielu osób na bardzo różnych poziomach. Można powiedzieć, że ja w swoich badaniach zajmuję się początkiem oraz prawie końcem. Po pierwsze, żeby stworzyć lek, musimy wiedzieć, co on ma zrobić w komórkach, a żeby wiedzieć, co ma zrobić, musimy wiedzieć, co się w nich dzieje złego, żeby spróbować to zmienić. I to jest ten element badań podstawowych. Próbujemy poznać w jak najlepszym stopniu chorobę nowotworową, jej interakcję z układem odpornościowym. Szukamy różnych mechanizmów, które zachodzą i próbujemy jakoś je zmieniać. Prowadzimy badania w warunkach laboratoryjnych na liniach komórkowych, czyli badania in vitro albo badania w modelach mysich, czyli badania in vivo – badania w przypadku konkretnych modeli chorób nowotworowych. Na początku próbujemy dowiedzieć się, co dzieje się na różnych szczeblach aktywacji układu odpornościowego i samych komórek nowotworowych, aby znaleźć mechanizm, który jest zaburzony w istotny sposób.
W momencie, kiedy już wiemy, co jest nie tak i wiemy, jakie białka, jakie elementy na poziomie molekularnym są za to odpowiedzialne, kierujemy się do chemików, którzy są zajęci tym, aby wytworzyć leki przeciwko właśnie tym białkom. Najczęściej wytworzyć inhibitory, czyli cząsteczki hamujące aktywność danych białek. Jeżeli mówimy stricte o immunologii i wiemy, że np. jakieś białko jest istotne i możemy je zahamować, produkujemy przeciwciała monoklonalne, które mają na celu ich zahamowanie. Tak naprawdę ten proces najczęściej przebiega na całkiem różnych etapach. Jedne laboratoria zajmują się typowo badaniem podstawowymi, a całym procesem chemicznym, procesem wytwarzania leków zajmują się całkiem inne laboratoria na podstawie danych, które publikujemy czy na podstawie naszych odkryć. I następnie zajmujemy się prawie końcem, testujemy czy faktycznie dany lek ma szansę zadziałać. W naszym przypadku czy działa na komórki układu odpornościowego i komórki nowotworowe w warunkach in vitro , czyli w warunkach testów komórkowych poza żywym organizmem, a następnie badamy również w badaniach przedklinicznych w modelach mysich, czyli badamy, czy ten lek działa w przypadku choroby nowotworowej u myszy. Testujemy różne kombinacje, różne dawki itd. Jeżeli mamy pomyślne wyniki, najczęściej wyniki są kierowane do odpowiednich firm farmaceutycznych. Ale tak naprawdę cały ten proces od początku do końca bardzo rzadko jest pomyślny, ze względu na to, że te badania zajmują bardzo dużo czasu i że ta choroba jest tak skomplikowana. Leków wytwarzanych i opracowanych przez firmy farmaceutyczne jest miliony. Tylko pojedyncze leki wkraczają do badań klinicznych, czyli do testów badań na pacjentach, a bardzo niewielki ułamek z nich jest włączany do powszechnego leczenia w praktyce klinicznej. Czyli ten proces jest bardzo długi, ale w takim ogromnym skrócie polega on na tym, że musimy dowiedzieć się, co dokładnie dzieje się nie tak, spróbować jakoś to zmienić, a następnie przetestować, czy to nasze rozumowanie jest faktycznie prawidłowe.
Czasami te leki mogą się „wysypać” na etapie badań klinicznych. Okazuje się, że wcale tak fajnie u ludzi nie działają albo dają pewne skutki uboczne, które dyskwalifikują lek jako potencjalny w zastosowaniu komercyjnym.
Tak. I jest tak w ogromnej większości przypadków, jeżeli chodzi o leczenie chorób nowotworowych. Przede wszystkim dlatego, że są to komórki naszego organizmu, które uległy mutacjom. I one z jednej strony nie są już dojrzałymi komórkami, nie są takim prawidłowymi komórkami naszego organizmu. Z drugiej strony bardzo dużo je łączy z naszymi komórkami, ale też bardzo dużo dzieli. Czyli nie mamy takiej sytuacji, jak w przypadku bakterii, kiedy możemy wytworzyć antybiotyki przeciwko bakteriom, bo komórki naszego organizmu i komórki bakterii różnią się diametralnie. Mamy sytuację, w której możemy jakoś wpływać na komórki nowotworowe, ale ze względu na to, że te komórki są jednak podobne do naszych zdrowych komórek, to ryzyko działań niepożądanych jest bardzo duże i tak naprawdę mamy pojedyncze sytuacje, w których selektywnie trafiamy w komórki nowotworowe. Zawsze przy okazji hamujemy jakieś procesy, które zachodzą w naszym organizmie, które są potrzebne.
Wspominaliśmy o terapii nowotworów i o tym, że aktywacja układu odpornościowego do zwalczenia choroby nowotworowej prowadzi do rozwoju autoimmunizacji. To jest jedno z takich działań niepożądanych. Tak naprawdę w przypadku chorób nowotworowych największym problemem nie jest to, żeby opracować lek, który będzie jak najbardziej skuteczny. Tylko opracować taki lek, który będzie odpowiednio skuteczny w zwalczaniu choroby nowotworowej, ale jednocześnie nie będzie tak toksyczny, że pacjent nie będzie w stanie w sposób odpowiedni przeżyć terapii.
A to nie jest tak, że właśnie immunoterapie, które zyskują coraz większą popularność, jeśli chodzi o badania i w ogóle zastosowanie, są takimi terapiami, które dają mało skutków ubocznych?
To zależy, jaki weźmiemy punkt odniesienia. Na pewno dają mniej skutków ubocznych niż np. chemioterapia czy inne starsze terapie, jeżeli chodzi o medycynę, starsze – koniec XX wieku. Immunoterapie dają mniej działań niepożądanych, jeżeli weźmiemy odpowiedni punkt odniesienia. Faktycznie są szansą i moim zdaniem to jeden z największych przełomów medycyny, jaki dokonał się w onkologii. Ale na ten moment to wciąż nie jest to terapia idealna, ponieważ tak jak wspominałem, wywołują dużo działań niepożądanych i co więcej, te działania niepożądane są często bardzo poważne. To znaczy, ich odsetek jest mniejszy, ale w momencie, w którym wystąpią, ciężko jest nam sobie z nimi poradzić, ponieważ nie mamy takiej sytuacji, w której podajemy pacjentowi leczenie i w każdej chwili możemy odstawić ten lek. Najczęściej np. aktywujemy układ odpornościowy do walki i on np. ulega zbyt dużej aktywacji. Zaczyna zwalczać komórki naszego organizmu i mamy sytuację, w której nie możemy odstawić leku, bo on już jest w organizmie, komórki już są zaktywowane. Najczęściej w tym momencie musimy podawać kolejne leczenie, żeby ten układ odpornościowy zahamować. Czyli jeżeli chodzi o terapię chorób nowotworowych, mamy sytuację, w której cały czas jest taki balans zysków i strat.
To tylko pokazuje, że układ odpornościowy nie jest taki prosty, jakby się mogło niektórym wydawać, bo niby tutaj wzmacniamy, tam zmniejszamy. My też po prostu tak nie do końca rozumiemy, gdzie ta równowaga jest, bo to jest tak skomplikowane.
A powiedz mi, terapia CAR-T. To chyba jedno z przełomowych odkryć w ostatnich latach. Dla mnie to jest trochę takie science fiction , bo to jest takie programowanie genetyczne komórek, żeby działały, jak chcemy. Możesz troszkę więcej opowiedzieć o tej terapii? Na czym polega i czy rzeczywiście jest taka fajna, jak się ją promuje?
Tak, ta terapia jest ogromnym przełomem i mam przyjemność pracować nad tą metodą terapii. Tak jak wcześniej wspominałem, wytwarzamy już przeciwciała monoklonalne, które są w stanie związać się z antygenem, który sobie wymyślimy. Terapia CAR-T wykorzystuje trochę ten element, ponieważ polega na umieszczaniu w komórkach, najczęściej w limfocytach T, stąd właśnie T na końcu, tzw. chimerycznego receptora antygenowego.
Tomek, a możemy prościej, bo to już trudne słowo?
W ogromnym skrócie każda komórka naszego układu odpornościowego, jeżeli chodzi o limfocyt T, ma na swojej powierzchni receptor, który rozpoznaje konkretny antygen. Czyli w naszym organizmie mamy np. limfocyty T, które rozpoznają konkretny antygen wirusa grypy, konkretny antygen jakiejś bakterii itd. Ogromna liczba kombinacji. Tak samo jest w przypadku choroby nowotworowej. Mamy w naszym organizmie limfocyty T, które rozpoznają konkretne antygeny i część z nich może być antygenami, które pojawią się na powierzchni komórki nowotworowej. Pierwsze metody immunoterapii polegały na tym, że pobierało się od pacjentów limfocyty, aktywowało się je w warunkach laboratoryjnych i z powrotem podawało pacjentowi. Skuteczność tej terapii była nieduża, ponieważ szansa, że akurat w tej mieszaninie komórek, którą pobieraliśmy od pacjenta, będzie limfocyt T, który rozpoznaje antygeny komórek nowotworowych, była bardzo nieduża, bo to mieszanina komórek, a każda z nich rozpoznaje coś innego. W związku z tym naukowcy wpadli na genialny w swojej prostocie pomysł. Weźmy limfocyty T, też taką mieszaninę komórek i każdej z nich wsadźmy w sposób sztuczny, przy pomocy inżynierii genetycznej, receptor rozpoznający antygen występujący na powierzchni komórki nowotworowej. Czyli my po prostu sztucznie z każdego z limfocytów T, robimy limfocyt T, który rozpoznaje dane antygeny. Można powiedzieć, że mamy sytuację, w której bierzemy wojsko, a każdy z żołnierzy ma inne zainteresowania i zadania. Ale mówimy: OK, idziemy w tym momencie zwalczać jeden konkretny element.
Dzięki temu pobieramy od pacjentów limfocyty, które są odpowiednio modyfikowane w warunkach laboratoryjnych, tak aby każdy z nich był oznakowany do rozpoznania komórki nowotworowej, a następnie podajemy je z powrotem pacjentowi.
To brzmi idealnie. Terapia idealna .
To brzmi jak terapia idealnie, ale ma dwa problemy. Po pierwsze, musimy wiedzieć, przeciwko czemu te limfocyty mają walczyć, czyli jaki antygen występuje na powierzchni komórek nowotworowych i co najważniejsze, że nie ma go na komórkach zdrowych, ponieważ w tym momencie podalibyśmy pacjentowi gotową chorobę autoimmunizacyjną.
Drugi problem to niestety cena tej terapii. To nie tak jak w przypadku leków, które kupujemy w aptece, bo firma farmaceutyczna wyprodukowała tego miliony. To jest terapia przygotowana dla każdego pacjenta z osobna. Od każdego pacjenta, którego chcemy leczyć tą terapią, musimy pobrać białe krwinki, przede wszystkim limfocyty T z jego krwi. Wysłać je do firmy, która zajmuje się opracowaniem tej terapii i najczęściej w przeciągu miesiąca otrzymać z powrotem te komórki już odpowiednio zmodyfikowane i podać je pacjentowi. Mamy te dwa problemy, a tak naprawdę w tym momencie większym z nich jest problem pierwszy, bo my w większości przypadków chorób nowotworowych nie do końca wiemy, przeciwko czemu te komórki mają walczyć. Nie ma uniwersalnych antygenów komórek nowotworowych, one się różnią i różnią się pomiędzy różnymi pacjentami, różnymi typami i mogą się zmieniać. Najlepszą sytuację, jeżeli chodzi o terapię CAR-T, mamy w przypadku chorób hematologicznych, czyli mówiąc potocznie w przypadku nowotworów krwi, przede wszystkim w przypadku białaczek. Ta choroba jest dosyć przyjazna w leczeniu, jeżeli chodzi o tę metodę terapii, ze względu, że te komórki są dostępne dla komórek CAR-T. Po drugie znamy konkretne antygeny, które znajdują się na powierzchni komórek białaczkowych. Jeden z celów terapii to cząsteczkę CD19 – mówiąc bardzo prosto, to antygen limfocytów B, jednej z populacji komórek układu odpornościowego. W przypadku niektórych białaczek, mamy do czynienia z rozwojem komórek nowotworowych, wywodzących się z limfocytów B. I my wykorzystujemy fakt, że te komórki wciąż mają na swojej powierzchni tę cząsteczkę. Podajemy komórki CAR-T, które mają na celu zwalczyć wszystkie komórki w organizmie, które posiadają ten antygen na swojej powierzchni, czyli też zdrowe komórki. Tylko w tym przypadku mamy o tyle korzystną sytuację, że bez limfocytów B, przede wszystkim przejściowo, da się żyć. To nie jest sytuacja, w której my nagle zwalczymy komórki, które są niezbędne do przeżycia w danym momencie albo które np. budują ściany naszych naczyń krwionośnych. To by doprowadziło do takich działań niepożądanych, z którymi nie bylibyśmy sobie w stanie poradzić. I w tym momencie w nauce trwa ogromny wyścig, który polega na szukaniu takich cząsteczek na powierzchni komórek nowotworowych, które różnią je od komórek zdrowych, a kolejne terapie CAR-T są na etapie badań przedklinicznych. Można je już liczyć w tysiącach, a mnóstwo z nich wchodzi również do badań klinicznych. Zatwierdzonych w tym momencie jest tylko kilka terapii, tak naprawdę tylko w przypadku nowotworów hematologicznych, ze względu, że mamy do czynienia z chorobą, która jest dostępna dla tych komórek. Po drugie na powierzchni tych komórek nowotworowych mamy antygeny, które występują też na zdrowych komórkach, ale ich usunięcie nie jest aż tak negatywne w skutkach dla całego organizmu, że możemy sobie na to pozwolić.
Czyli znowu szukanie ryzyka, korzyści i strat, bo żadna terapia nie jest bez skutków ubocznych. Ta terapia jest niesamowita, ale też pokazuje, że pięknie brzmi w teorii, natomiast w praktyce pojawiają się różne przeszkody, które musimy ominąć. Cena tej terapii jest rzeczywiście dosyć wysoka, ale jest dostępna.
Tomek powiedz mi, bo dużo siedzisz w badaniach w temacie onkologii i immunoonkologii. W jakim kierunku Twoim zdaniem będzie szła terapia nowotworów? Czy w immunoterapię, czy bardziej w kierunku inhibitorów? Często mówi się o personalizacji leczenia poprzez skanowanie genomu, np. za pomocą sekwencjonowania następnej generacji. Sprawdzamy, jak dokładnie wygląda ten nowotwór i szukamy terapii celowanych pod pacjenta indywidualnego?
Myślę, że tak naprawdę najistotniejsza będzie immunoterapia. Mogę być troszeczkę subiektywny, bo to jest tematyka, którą się zajmuję, ale z przełomem, jaki dokonał się dzięki immunoterapii, myślę, że nie mieliśmy do czynienia nigdy, jeżeli chodzi o onkologię. Myślę i chcę też wierzyć, że to będzie połączenie immunoterapii i tej medycyny spersonalizowanej. W idealnej sytuacji, w momencie, w którym będziemy mieli sekwencjonowany genom danego nowotworu, nie tylko na poziomie układu antygenów na powierzchni komórek, ale też RNA, będziemy wiedzieć dużo o tych komórkach, dzięki czemu będziemy w stanie np. na podstawie tych danych stworzyć immunoterapię, która na pewno zadziała. To jest niestety bardzo droga i bardzo czasochłonna terapia, ale takie badania kliniczne już są prowadzone. Najpierw pobieramy komórki nowotworowe od pacjenta, patrzymy dokładnie, jaki jest ich genom, jakie antygeny są prezentowane na ich powierzchni, a następnie wytwarzamy taką immunoterapię, która na pewno powinna zadziałać. I myślę, że połączenie tych dwóch elementów będzie miało największą rolę w przyszłości, a takie badania już są prowadzone. Warto wspomnieć, że dzięki ogromnemu postępowi, jaki dokonał się w technologii szczepionek opartych na mRNA w przypadku pandemii COVID-19, ta terapia obecnie jest testowana również w przypadku chorób nowotworowych. Ponieważ z jednej strony możemy podać pacjentowi gotowe limfocyty CAR-T, które rozpoznają dane antygeny, ale możemy zadziałać też w drugi sposób. W momencie, w którym wiemy, jakie antygeny znajdują się na powierzchni komórek nowotworowych, możemy wytworzyć szczepionkę opartą na mRNA, kodującą właśnie te antygeny. Podać ją pacjentowi, tak jak to robimy w przypadku wirusa SARS-CoV-2, gdzie aktywujemy odpowiedź układu odpornościowego przeciwko wirusowi, tak samo możemy to zrobić w przypadku choroby nowotworowej. Tylko musimy wiedzieć, przeciwko czemu ten układ odpornościowy zaktywować. Ale myślę, że to będzie kolejny element, powiązany bezpośrednio z immunoterapią i myślę, że dużo będzie w stanie zdziałać, jeżeli chodzi o przyszłość onkologii.
Tomek, cudownie się rozmawia i słucha tego, co mówisz. Widać, że jesteś pasjonatem tego tematu. Życzę Ci wszystkiego dobrego na drodze naukowej i kolejnych sukcesów. Jeszcze raz bardzo Ci dziękuję za rozmowę.
To ja bardzo Ci dziękuję za zaproszenie, naprawdę jest mi bardzo miło.
