Nerw błędny a choroby z autoagresji

Nerw błędny jest kluczowym elementem autonomicznego układu nerwowego, który unerwia większość narządów, zwłaszcza tych obrębie przewodu pokarmowego. A przez niektórych naukowców jest nawet uważany za „szósty zmysł” naszego ciała.

Nerw błędny jest głównym składnikiem osi neuro-endokrynno-immunologicznej, która zapewnia regulację wrodzonej odpowiedzi odpornościowej przed zakażeniami i zapaleniem, pomagając organizmowi przywrócić równowagę.

Nerw błędny ma działanie przeciwzapalne poprzez:

• oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA), która jest stymulowana przez doprowadzające włókna nerwu błędnego i prowadzi do uwalniania kortyzolu przez nadnercza
• śledzionową współczulną ścieżkę przeciwzapalną w której nerw błędny stymuluje śledzionowy nerw współczulny do uwalniana noradrenaliny
• cholinergiczny szlak przeciwzapalny (CAP) w którym pośredniczą odprowadzające włókna nerwu błędnego, które uwalniając acetylocholinę łączącą się z makrofagami

Ten ostatni szlak bierze udział w tzw. odruchu zapalnym, który jest aktualnie intensywnie badany pod kątem potencjału terapeutycznego w przewlekłych chorobach zapalnych m. in. reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) i nieswoistych zapaleń jelit (IBD).

Temat niezwykle fascynujący z uwagi na to, że wyciszanie stanu zapalnego to nie tylko farmakoterapia i styl życia, ale także działanie na poziomie układu nerwowego.

Czym jest odruch zapalny (ang. inflammatory reflex)?

Odruch zapalny jest neurofizjologicznym mechanizmem regulującym układ odpornościowy w którym poprzez nerw błędny, cholinergiczna ścieżka przeciwzapalna (CAP) hamuje stan zapalny poprzez wydzielanie acetylocholiny.

Odruch zapalny jest fizjologiczną ścieżką w której autonomiczny układ nerwowy wykrywa obecność bodźców zapalnych i moduluje produkcję cytokin. Z tego powodu ma on kluczowe znaczenie dla utrzymania równowagi pomiędzy reakcjami pro- i przeciwzapalnymi.

Odruch zapalny – jak to działa?

Cytokiny prozapalne (np. IL-6, TNF-alfa) lub endotoksyny bakteryjne (np. LPS) aktywują sygnał dośrodkowego odgałęzienia nerwu błędnego, który dociera do mózgu i aktywuje sygnał odśrodkowy nerwu błędnego, czyli cholinergiczną ścieżkę przeciwzapalną i uwolnienie acetylocholiny.

Wydzielanie acetylocholiny ma miejsce w narządach układu siateczkowo-śródbłonkowego tj. śledzionie, wątrobie, a także w przewodzie pokarmowym.

Acetylocholina wiąże się z podjednostką α7 receptorów nikotynowych dla acetylocholiny (α7nAChR), która znajdują się na powierzchni makrofagów i w ten sposób tłumi syntezę cytokin prozapalnych IL-6, TNF-alfa, ale jednocześnie nie hamuje wytwarzania cytokin przeciwzapalnych IL-10.

EFEKT: hamowanie makrofagów śledziony nerw błędny osłabia reakcje zapalne w wielu układach, w tym w płucach, przewodzie pokarmowym, mięśniu sercowym, błonie maziowej i nerkach.

Stymulacja nerwu błędnego w leczeniu chorób z autoagresji

Wykazano, że stymulacja nerwu błędnego i regulacja odruchu zapalnego zapobiega uszkodzeniom wywołanym przez wydzielanie cytokin w doświadczalnych modelach sepsy, endotoksemii, zapalenia stawów oraz innych chorób zapalnych.

Z tego powodu odruch zapalny jest aktualnie intensywnie badany pod kątem przeciwzapalnego potencjału terapeutycznego, ponieważ zauważono że w niektórych chorobach o podłożu zapalnym np. reumatoidalnym zapaleniu stawów (RZS), nieswoistych zapaleniach jelit (IBD). 

Według przeglądu systematycznego opartego na 40 badaniach, częstość występowania dysfunkcji ośrodkowego układu nerwowego wśród pacjentów z RZS wynosi 60%. Większość badań donosi o zmniejszeniu aktywności przywspółczulnej serca ocenianej na podstawie zmniejszonej zmienności rytmu serca.

W tych chorobach może dochodzić do dysfunkcji ośrodkowego układu nerwowego, dlatego stymulacja nerwu błędnego może mieć potencjał terapeutyczny. Pojawia się coraz więcej danych dotyczących korzystnego wpływu stymulacji nerwu błędnego na regulację neurozapalną w przedklinicznych modelach chorób z autoagresji a w trakcie jest również kilka badań klinicznych.

Autorzy jednego z przeglądów uważają, że w RZS stymulacja nerwu błędnego może mieć korzystne działanie przeciwzapalne u pacjentów, którzy nie odpowiedzieli w pełni na leczenie farmakologiczne tj. kortykosteroidy i syntetyczne lub biologiczne leki modyfikujące przebieg choroby, leki przeciwreumatyczne.

Więcej dowiesz się z odcinka podcastu #9 Czym jest nerw błędny i jaki ma związek z naszym zdrowiem? z dr Maciejem Duczyńskim.

Piśmiennictwo

1. Bonaz B. i wsp. Anti-inflammatory properties of the vagus nerve: potential therapeutic implications of vagus nerve stimulation. J Physiol. 2016 Oct 15;594(20):5781-5790.
2. Kelly M.J. i wsp. Manipulation of the inflammatory reflex as a therapeutic strategy. Cell Rep Med. 2022 Jul 19;3(7):100696.
3. Kuzior K. i Gorczyca W. Odruch zapalny jako przykład współzależności pomiędzy układem odpornościowym i nerwowym. Chemistry, environment, biotechnology 2010, XIV, 139–151
4. Bellocchi Ch. i wsp. The Interplay between Autonomic Nervous System and Inflammation across Systemic Autoimmune Diseases. Int J Mol Sci . 2022 Feb 23;23(5):2449.
5. Adlan A.M. i wsp. Autonomic function and rheumatoid arthritis—A systematic review. Semin. Arthritis Rheum. 2014, 44, 283–304. 
6. Ghia J.-E. i wsp. Vagus nerve integrity and experimental colitis. Am. J. Physiol. Liver Physiol. 2007, 293,G560–G567
7. Koopman F.A. i wsp. Vagus nerve stimulation inhibits cytokine production and attenuates disease severity in rheumatoid arthritis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2016, 113, 8284–8289
8. Vagus Nerve Stimulation in Rheumatoid Arthritis. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00859859
9. Long Term Observational Study of the Safety and Efficacy of an Active Implantable Vagal Nerve Stimulation Device in Patients with Rheumatoid Arthritis https://clinicaltrials.gov/ct2/history/NCT01552538?V_1=View 
10. Safety and Efficacy Vagal Nerve Stimulation in Patients with Rheumatoid Arthritis. Available online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01552941
11. Vagus Nerve Stimulation a New Approach in the Treatment of Crohn’s Disease (VNS): https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01569503