O starzeniu się układu odpornościowego…

Starzenie jest zjawiskiem wynikającym z upływu czasu, a jego tempo zależy zarówno od naszych genów, jak i od czynników środowiskowych. Konsekwencją procesu starzenia się jest postępująca utrata integralności tkanek i narządów oraz upośledzenie ich funkcji prowadzące do powstawania chorób przewlekłych, a w końcowym etapie do śmierci.

Postęp w opiece medycznej w krajach uprzemysłowionych doprowadził do wzrostu średniej oczekiwanej długości życia. Według danych Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) do 2030 roku jedna na sześć osób na świecie będzie miała co najmniej 60 lat, a w latach 2015-2050 odsetek światowej populacji w wieku powyżej 60 lat wzrośnie z 12 do 22%. W Polsce sytuacja wygląda podobnie, udział osób w wieku co najmniej 60 lat wzrósł z 14,7% w 1989 roku do 22,2% w 2014 roku. Niezaprzeczalnie tempo starzenia się społeczeństwa jest znacznie szybsze niż kiedykolwiek w historii ludzkości.

Niestety żyjemy coraz dłużej, ale niekoniecznie w dobrym zdrowiu. Szacuje się, że mężczyźni po 65 roku życia spędzają średnio 9 lat w złym stanie zdrowia, a kobiety aż 11 lat. Z tego też powodu coraz częściej podkreśla się rolę stopniowego i umiejętnego starzenia się aby jak najdłużej pozostać w zdrowiu.

   Żyjemy coraz dłużej, ale  niekoniecznie w dobrym zdrowiu.

Czy wszyscy starzejemy się w tym samym tempie?

Aktualnie nie istnieje jedna definicja starości z powodu braku konsensusu co do wykładników biologicznych procesu starzenia. Dodatkowo proces ten zachodzi z różnym nasileniem u każdej osoby, ponieważ każdy z nas posiada indywidulany komplet genów i jest przez całe życie eksponowany w różnym stopniu na czynniki środowiskowe w tym żywność, czy toksyny. Dlatego nasz wiek chronologiczny (metrykalny) nie zawsze pokrywa się z wiekiem biologicznym, a populacji osób starszych nie należy traktować jako jednolitej grupy, gdyż różnice w stanie zdrowia i fizjologii w poszczególnych podgrupach wiekowych mogą być ogromne.

W jednym z badań wykazano, że stulatkowie i ich potomstwo są młodsi niż można by wywnioskować z ich wieku chronologicznego. W tym badaniu jako miernik wieku biologicznego wykorzystywano tzw. zegar epigenetyczny, który opiera się na pomiarze metylacji genów. Wykazano że stulatkowie (w tym badaniu to osób, które osiągnęły wiek 105-109 lat) byli średnio o 8,6 lat młodsi niż oczekiwano na podstawie ich wieku chronologicznego, a ich potomstwo miało niższy wiek biologiczny niż dobrana wiekowo grupa kontrolna.

   Nasz wiek chronologiczny (metrykalny) nie zawsze pokrywa się z wiekiem biologicznym, a populacji osób starszych nie należy traktować jako jednolitej grupy.

Starzenie się układu odpornościowego

Układ odpornościowy jest najważniejszym fizjologicznym układem ochronnym i adaptacyjnym organizmu. Ponadto ma on wiele powiązań z innymi układami i często jest uważany za część większej osi neuro-endokrynno-immunologicznej.

Podobnie jak inne układy również układ odpornościowy podlega procesom starzenia się. Immunostarzenie (ang. immunosenescence) to całokształt zmian zachodzących w układzie odpornościowym wraz z wiekiem, które zwykle odnoszą się do zmniejszonej zdolności układu odpornościowego do efektywnej odpowiedzi i adaptacji. Immunostarzeniu jednocześnie towarzyszy zjawisko nasilającego się przewlekłego stanu zapalnego, określanego jako „inflammaging”.

Zaburzona efektywność odpowiedzi odpornościowej może skutkować zwiększoną podatnością na zakażenia wirusowe i żołądkowo-jelitowe, większym ryzykiem rozwoju chorób przewlekłych, takich jak choroby autoimmunizacyjne oraz nowotwory. Immunostarzenie może być także przyczyną mniejszej efektywności szczepień u osób starszych.

Jak starzeje się układ odpornościowy?

Główne zmiany występujące podczas procesu immunostarzenia są wynikiem nagromadzenia defektów komórkowych, molekularnych i zaniku pewnych narządów (np. grasicy). Jednocześnie obserwuje się nadmierną stymulację wrodzonej i nabytej odpowiedzi odpornościowej (np. postępującą aktywację makrofagów), co skutkuje przewlekłym stanem zapalnym o niskim nasileniu.

Jednak od czasu wprowadzenia pojęcia immunostarzenia wielu naukowców zaczęło kwestionować zasadność jednokierunkowego wpływu tego procesu na układ odpornościowy. Dlatego mówiąc, że nasza odpowiedź odpornościowa spada wraz z wiekem nie jest do końca poprawne. Okazuje się, że podczas gdy niektóre funkcje odpornościowe rzeczywiście ulegają obniżaniu, inne są zwiększone.

Po pierwsze z wiekem zmniejsza się  “jakość” komórek macierzystych z których powstają komórki układu odpornościowego. Szpik kostny jest miejscem powstawania komórek odpornościowych. Wykazano, że z wiekiem komórki budujące podścielisko szpiku kostnego są stopniowo zastępowane przez komórki tłuszczowe, co z kolei wiąże się z obniżeniem wydolności szpiku do różnicowania i dojrzewania w nim poszczególnych linii komórek odpornościowych. Na poziomie molekularnym ujawniania się to przewagą mielopoezy nad limfopoezą. Taka przewaga prowadzi m. in. do wzrostu liczby makrofagów wydzielających cytokiny prozapalne. Oprócz tego dochodzi do zaniku grasicy, która jest centralnym narządem limfatycznym odpowiedzialnym za dojrzewanie limfocytów T.

Immonostarzenie obejmuje także zmiany w obrębie wrodzonej i nabytej odporności.

Do odporności wrodzonej zaliczamy elementy, które są tzw. pierwszą linią obrony, czyli komórki żerne (np. makrofagi, neutrofile), układ dopełniacza, naturalne bariery (np. błony śluzowe) i wydzieliny (np. ślina, łzy). Mechanizmy wrodzone są mniej precyzyjne w odpowiedzi odpornościowej, ale za to działają bardzo szybko, zapobiegając rozprzestrzenianiu się zagrożeniom po organizmie.

Starzenie się komórek nabłonka i śródbłonka tworzących naturalne bariery w drogach oddechowych lub przewodzie pokarmowym może prowadzić do zmniejszenia ochrony (np. poprzez zmniejszenie wydzielania śluzu lub aktywności rzęsek) oraz powstawania „nieszczelności” poprzez utratę ścisłych połączeń między komórkami.

U osób starszych stwierdza się obniżoną zdolność neutrofili do chemotaksji (możliwość przemieszczania się w tkankach), zahamowanie aktywności fagocytarnej (proces pochłaniania obcych cząsteczek np. fragmentów bakterii) oraz zmniejszoną produkcję wolnych rodników tlenowych, co przyczynia się do mniej efektywnego niszczenia drobnoustrojów.

Komórki dendrytyczne jako pierwsze „wykrywają” obecność patogenów i stanowią element łączący wrodzoną i nabytą odporność. To one prezentują antygeny (obce cząsteczki) innym komórkom układu odpornościowego, a niestety ta zdolność również spada wraz z wiekem.

Odporność nabyta, w przeciwieństwie do wrodzonej, do rozwinięcia swoich możliwości potrzebują więcej czasu – nawet kilka tygodni, ale jest ona za to o wiele bardziej precyzyjna w działaniu. Do nabytej odpowiedzi odpornościowej należą limfocyty B i wytwarzane przez nie białka odpornościowe – przeciwciała oraz limfocyty T, które można podzielić na różne wyspecjalizowane subpopulacje np. limfocyty pomocnicze (Th, CD4+), limfocyty cytotoksyczne (Tc, CD8+).

Wydaje się, że jedną z głównych cech immunostarzenia może być niewydolność limfocytów T spowodowana m. in. wcześniej wspominanym zanikiem grasicy. Grasica zapewnia odpowiedną pulę limfocytów T w ustroju, które opuszczając ją są tzw. komórkami dziewiczymi (naiwnymi). Następnie dziewicze limfocyty T zasiedlają narządy obwodowe, gdzie stają się komórkami efektorowych, czyli aktywnie biorącymi udział w walce z zagrożeniami lub komórkami pamięci – po tym jak napotkają zagrożenie (antygen). Wykazano, że u osób starszych w porównaniu z młodymi zmniejsza się liczba prekursorów i różnorodność limfocytów T, co osłabia zdolność walki organizmu z nowo napotkanymi zagrożeniami np. patogenami z którymi dana osoba nie miała wcześniej kontaktu.

Ponadto u osób starszych upośledzeniu może ulegać pamięć immunologiczna limfocytów B i zdolność do produkcji przeciwciał, szczególnie tych wysokospecyficznych. Następstwem tego może być zwiększona reaktywność na własne tkanki i ułatwiona inicjacja procesów autoimmunizacyjnych.

  …mówiąc, że nasza odpowiedź odpornościowa spada wraz z wiekem nie jest do końca poprawne. Okazuje się, że podczas gdy niektóre funkcje odpornościowe rzeczywiście ulegają obniżaniu, inne są zwiększone.

Dlaczego z wiekiem nasila się stan zapalny?

Inną uniwersalną cechą starzenia się organizmu jest obecność przewlekłego, ogólnoustrojowego stanu zapalnego o niskim stopniu nasilenia, określanego jako „inflammaging”. Stan ten charakteryzuje się wysokim stężeniem cytokin prozapalnych we krwi (IL-1ß, IL-6, TNF-α) i niskim stężenie cytokin przeciwzapalnych (IL-10). Istnieje coraz więcej dowodów na to, że przewlekły stan zapalny może przyczyniać się do rozwoju chorób związanych z wiekiem i zwiększonej śmiertelności. Z tego też powodu jest on klasyfikowany jako jeden z filarów starzenia się.

Podstawowe przyczyny „inflammaging” są wieloczynnikowe i obejmują trwającą całe życie ekspozycję na czynniki środowiskowe, które powodują stres oksydacyjny, zwiększone uszkodzenie DNA, akumulację starzejących się komórek i zmienioną sygnalizację hormonalną. Powstało kilka hipotez tłumaczących to zjawisko, a jedną z nich jest hipoteza „garb-aging”, która postuluje że z biegiem czasu składowe komórki ulegają uszkodzeniu i zaczynają gromadzić się w nadmiarze. W połączeniu z postępującą niewydolnością procesów naprawy i autofagii prowadzi to do wzrostu poziomu „odpadów” komórkowych, które mogą wywołać stan zapalny poprzez stymulowanie wrodzonej odpowiedzi odpornościowej.

Chociaż samo gromadzenie się „odpadów” komórkowych może odgrywać znaczącą rolę w miejscowym i ogólnoustrojowym stanie zapalnym, jest mało prawdopodobne aby było jedynym motorem napędowym „inflammaging”. Inne mechanizmy, które mogą uczestniczyć w procesie nasilającego się z wiekiem stanu zapalnego to: dysfunkcje mitochondriów, aktywacja inflammasomu, niewłaściwie sfałdowane białek komórkowych, aktywacja odpowiedzi na uszkodzenia DNA, starzenie się limfocytów T oraz związane z wiekiem zmiany w składzie mikrobioty jelitowej.

  Uniwersalną cechą starzenia się organizmu jest obecność przewlekłego, ogólnoustrojowego stanu zapalnego o niskim stopniu nasilenia, określanego jako „inflammaging”.

Markery stanu zapalnego a starzenie się

Opisano wiele markerów stanu zapalnego których stężenie zwiększa się wraz z wiekiem. Spośród nich zdecydowanie najściślej powiązane z „inflammaging” są białko C-reaktywne (CRP) i IL-6.

Warto jednak podkreślić, mimo że IL-6 jest uważana za marker stanu zapalnego może ona mieć działanie przeciwzapalnie. Zatem wzrost stężenia IL-6 niekoniecznie oznacza nasilenie procesu zapalnego (sic!). Sugeruje się, że stężenie zarówno IL-6, jak i CRP może być umiarkowanie podwyższone bez współistniejącego stanu zapalnego. Pokazują to szczególnie badania nad fizjologią mięśni, gdzie podczas ćwiczeń mięśnie uwalniają do krążenia cząsteczki o właściwościach przeciwzapalnych, zwane miokinami do których należy IL-6. W tym kontekście produkcja IL-6 jest niezależna od aktywacji szklaków prozapalnych (np. sygnalizacji związanej z czynnikiem NF-κB) i wywiera działanie przeciwzapalne poprzez stymulację produkcji IL-10.

Jednak uwaga, w starzejących się mięśniach sygnalizacja ta może być zaburzona i generować stan zapalny. Dlatego wysoki poziom IL-6 we krwi zdrowych młodych osób i osób starszych może wskazywać na przeciwstawne działanie. Tak więc samo stężenie IL-6 nie informuje o stanie zapalnym bez dodatkowych informacji kontekstowych w tym wieku, chorób współistniejących i ilości aktywności fizycznej.

Wydaje się, że inne markery stanu zapalnego również wykazują aktywność zarówno prozapalną, jak i przeciwzapalną w różnych kontekstach biologicznych. Dlatego tak trudno jest znaleźć jeden uniwersalny marker stanu zapalnego będący wykładnikiem procesu starzenia się.

Równowaga ma znaczenie, czyli paradoks stulatków

Zaobserwowano, że wpływ przewlekłego stanu zapalnego na śmiertelność jest największy w wieku 65-70 lat, podczas gdy ten związek zmniejsza się u osób w wieku 80 lat. Co ciekawe zwiększone stężenie zarówno IL-6, jak i CRP we krwi u osób w wieku powyżej 90 lat nie wiązało się ze zwiększoną śmiertelnością, gdy zostało w pełni skorygowane o inne zmienne. Zjawisko to nazwano „paradoksem stulatków”. Wynika ono z trudności pogodzenia wyników badań nad stulatkami, w których obecność przewlekłego stanu zapalnego i zwiększone stężenia cytokin zapalnych, białek ostrej fazy i czynników krzepnięcia we krwi nie wiąże się z przewlekłymi chorobami związanymi z wiekiem.

Sugeruje się, że znaczenie „inflammaging” może się zmniejszać w bardzo podeszłym wieku, kiedy inne procesy biologiczne takie jak np. wyczerpanie komórek macierzystych mogą odgrywać ważniejszą rolę w zachorowalności i śmiertelności związanej z wiekiem. Alternatywnie osoby, które przeżyły ponad 90 lat mogą reprezentować stosunkowo nietypową podgrupę, która jest bardziej „oporna” fizjologicznie na procesy starzenia się.

Warto dodać, że wraz z obfitością związków prozapalnych we krwi stulatków występuje również wysokie stężenie cząsteczek przeciwzapalnych jak adiponektyna, czy TGF-β. Co wskazuje, że znaczenie dla zdrowego i długiego życia, mają nie tylko niski poziom związków prozapalnych, ale osiągnięcie pewnej równowagi między reakcjami prozapalnymi a przeciwzapalnymi.

  Znaczenie dla zdrowego i długiego życia, mają nie tylko niski poziom związków prozapalnych, ale osiągnięcie pewnej równowagi między reakcjami prozapalnymi a przeciwzapalnymi.

Stan zapalny a „komórki zombie”

Interesującym zagadnieniem w kontekście immunostarzenia i „inflammaging” jest to, że wraz z wiekiem dochodzi do akumulacji starzejących się komórek, które nasilają stan zapalny i mogą zwiększać ryzyko chorób przewlekłych. Takie starzejące się komórki nazwano komórkami z fenotypem wydzielniczym związanym ze starzeniem się, w skrócie SASP (ang. senescence-associated secretory phenotype) lub ”komórkami zombie”. Nagromadzenie komórek SASP prawdopodobnie przyczynia się do napędzania przewlekłego stanu zapalnego, ponieważ wydzielają one m .in. cytokiny prozapalne (np. IL-6, IL-1), chemokiny (np. IL-8, MCP-1) oraz metaloproteazy (np. kolagenazę).

Najniebezpieczniejszą cechą komórek SASP jest ich oporność na różne stresory, które normalnie indukują programowaną śmierć komórki (apoptozę). Ponadto wytwarzają one „ochronne środowisko” wokół siebie, które dodatkowo zapobiega ich eliminacji poprzez układ odpornościowy. Komórki te są czasami porównywane do komórek nowotworowych, które różnią się od nich tylko tym, że nie mają zdolności do podziałów komórkowych.

Oprócz tego gromadzenie się „komórek zombie” powoduje, że sąsiadujące z nimi komórki „zarażają się starością”. W badaniach na myszach wykazano, że przeszczepienie komórek SASP do stawu kolanowego wywołało u myszy biorców obraz kliniczny podobny do choroby zwyrodnieniowej stawów, co sugeruje przyspieszone starzenie się tkanek. Z kolei w innych badaniach na myszach wykazano, że miejscowe wstrzyknięcie komórek SASP w bok zwierząt doprowadziło do przyspieszonego starzenia się odległych tkanek.

  Gromadzenie się „komórek zombie” powoduje, że sąsiadujące z nimi komórki „zarażają się starością”.

Czy starzenie się układu odpornościowego jest rzeczywiście takie złe?

Jeśli spojrzymy na immunostarzenie i „inflammaging” z perspektywy ewolucyjnej, to powinniśmy je raczej rozpatrywać jako procesy adaptacyjne i optymalizujące zasoby w wyniku starzenia się organizmu, a nie wyłącznie jako coś szkodliwego. Dobrze ilustruje to przykład zmniejszonej produkcji wolnych rodników w układzie odpornościowym u osób starszych. Z punktu widzenia zwalczania patogenów, proces ten można uznać za szkodliwy. Jednak z drugiej strony niska produkcja wolnych rodników może chronić cały organizm przed dalszymi uszkodzeniami związanymi z wiekiem i stresem oksydacyjnym.

Co ciekawe ostatnie zbiorcze dane sugerują, że bez istnienia duetu immunostarzenie-„inflammaging” długość życia człowieka byłaby krótsza! W związku z tym, zamiast próbując interweniować w starzejący się układ odpornościowy poprzez jego odmłodzenie, bardziej odpowiednie może być dążenie do utrzymania ogólnej równowagi poprzez poprawę funkcji odpornościowych. Jak zwykle w nauce i medycynie nic nie jest czarno-białe.

  Bez istnienia duetu immunostarzenie-„inflammaging” długość życia człowieka byłaby krótsza.

Czy możemy opóźnić starzenie układu odpornościowego?

Mimo, że nie znamy jeszcze wszystkich mechanizmów wpływających na immunostarzenie i „inflammaging” to badania wyraźnie pokazują, że w dużej mierze to jak szybko zestarzeje się nasz układ odpornościowy zależy od nas i naszych wyborów związanych ze stylem życia. Strategie opóźniania immunostarzenia i „inflammaging” to m. in.:

• • unikanie szkodliwych nawyków, takich jak palenie papierosów, spożywanie alkoholu

• • radzenie sobie ze stresem emocjonalnym

• • stosownie przeciwzapalnej diety

• • odpowiednia aktywność fizyczna

• • odpowiednia ilość snu i jego jakość

Jeśli chcesz dowiedzieć się jak zrównoważyć stan zapalny i spowolnić immunostarzenie to zapraszam Cię do obejrzenia nagrania webinaru w trakcie którego opowiadam jak walczyć z przewlekłym stanem zapalnym.