Jedną z niezwykłych właściwości układu odpornościowego jest zdolność do zapamiętywania wcześniejszych kontaktów z zagrożeniami. Dzięki temu organizm może szybciej i skuteczniej reagować na ponowne zakażenie. Przez wiele lat uważano, że zdolność ta jest charakterystyczna przede wszystkim dla odporności nabytej, w której kluczową rolę odgrywają limfocyty B i T. Po kontakcie z określonym antygenem część z nich przekształca się w komórki pamięci immunologicznej, umożliwiające sprawniejszą odpowiedź podczas kolejnego kontaktu z tym samym patogenem.
Jednak badania ostatnich lat pokazały, że pewien rodzaj „pamięci” występuje również w obrębie odporności wrodzonej. Monocyty, makrofagi i inne komórki tego układu mogą pod wpływem wcześniejszej aktywacji zmieniać sposób reagowania na kolejne bodźce, nawet jeśli różnią się one od bodźca pierwotnego. Zjawisko to określa się mianem wytrenowanej odporności (ang. trained immunity).
Co istotne, takie przeprogramowanie może zachodzić nie tylko pod wpływem drobnoustrojów, ale również w odpowiedzi na zaburzenia metaboliczne, m.in. hiperglikemię czy nieprawidłową gospodarkę lipidową. Odkrycia te otwierają nowe możliwości zrozumienia związku między metabolizmem a odpornością, wskazując, że wcześniejsze zaburzenia metaboliczne mogą pozostawiać długotrwały ślad w funkcjonowaniu układu odpornościowego i potencjalnie przyczyniać się do podtrzymywania przewlekłego stanu zapalnego o niskim nasileniu.
Czym jest wytrenowana odporność?
Wytrenowana odporność polega na tym, że komórki odporności wrodzonej mogą niejako „zapamiętywać” wcześniejszy kontakt z określonym bodźcem i zmieniać sposób reagowania na kolejne zagrożenia. Co istotne, zmiany te mogą utrzymywać się nawet po ustąpieniu pierwotnego bodźca, sprawiając, że przy ponownej aktywacji komórki reagują inaczej, często silniej niż wcześniej.
Za ten mechanizm odpowiadają przede wszystkim zmiany metaboliczne i epigenetyczne, które wpływają na funkcjonowanie komórek i aktywność ich genów, ale nie zmieniają samej sekwencji DNA. Co ciekawe, przeprogramowanie może dotyczyć nie tylko dojrzałych monocytów i makrofagów, lecz także komórek macierzystych i prekursorowych w szpiku kostnym, z których powstają nowe komórki odpornościowe. Dzięki temu zmieniona reaktywność układu odpornościowego może utrzymywać się przez dłuższy czas, nawet w kolejnych pokoleniach komórek.
Z ewolucyjnego punktu widzenia wytrenowana odporność stanowi mechanizm adaptacyjny, który pozwala organizmowi lepiej przygotować się na kolejne zagrożenia. Dzięki wcześniejszemu kontaktowi z określonym bodźcem, komórki odporności wrodzonej mogą pozostawać w stanie zwiększonej gotowości, a przy ponownej aktywacji szybciej i intensywniej uruchamiać mechanizmy obronne. W przeciwieństwie do klasycznej pamięci immunologicznej, charakterystycznej dla odporności nabytej, wytrenowana odporność ma charakter nieswoisty. Oznacza to, że może zwiększać skuteczność odpowiedzi obronnej również przeciwko patogenom innym niż te, które wywołały pierwotną reakcję immunologiczną.
Jak działa wytrenowana odporność?
U podstaw wytrenowanej odporności leżą dwa ściśle powiązane procesy: przeprogramowanie metaboliczne i epigenetyczne. Pierwszy z nich polega na zmianie sposobu, w jaki komórki odpornościowe pozyskują i wykorzystują energię oraz inne związki niezbędne do ich funkcjonowania. Szczególne znaczenie ma zwiększenie aktywności glikolizy, czyli procesu rozkładu glukozy, choć w wytrenowanej odporności uczestniczą również inne szlaki metaboliczne, m.in. przemiany glutaminy i szlak mewalonianowy. Co istotne, zmiany te wpływają nie tylko na metabolizm energetyczny komórek, ale również na dostępność związków uczestniczących w regulacji aktywności genów.
W ten sposób przeprogramowanie metaboliczne jest ściśle powiązane z drugim mechanizmem – przeprogramowaniem epigenetycznym. Polega ono na zmianach w regulacji aktywności genów, które nie wymagają modyfikacji samej sekwencji DNA. Obejmują one m.in. zmiany w strukturze chromatyny oraz chemiczne modyfikacje histonów, czyli białek, wokół których nawinięte jest DNA. W rezultacie niektóre geny związane z odpowiedzią zapalną mogą stawać się łatwiej dostępne dla mechanizmów odpowiedzialnych za ich aktywację, co wpływa na sposób reagowania komórek odpornościowych na kolejne bodźce.
Ryc. 1 Mechanizm działania wytrenowanej odporności. (grafika przetłumaczona na podstawie: Kim H.Y. i wsp. Trained immunity induced by DAMPs and LAMPs in chronic inflammatory diseases. Exp Mol Med. 2025 Oct;57(10):2137-2147.)
Oba procesy wzajemnie na siebie oddziałują, sprawiając, że przy kolejnym pobudzeniu komórki mogą szybciej i intensywniej wytwarzać mediatory zapalne, takie jak interleukina 1 (IL-1), interleukina 6 (IL-6) czy czynnik martwicy nowotworów α (TNF-α). Jednak nie oznacza to, że wytrenowane komórki nieustannie produkują większe ilości cytokin. Charakterystyczną cechą tego zjawiska jest przede wszystkim zmiana ich reaktywności na kolejne bodźce zapalne.
Skąd bierze się długotrwała pamięć wytrenowanej odporności?
Jednym z najbardziej interesujących aspektów wytrenowanej odporności jest to, że jej efekty mogą utrzymywać się przez tygodnie, a nawet miesiące. Jak to możliwe, skoro krążące monocyty żyją stosunkowo krótko? Wyjaśnienie może kryć się w szpiku kostnym. W badaniach wyróżnia się dwa mechanizmy wytrenowanej odporności: obwodowy i centralny. W pierwszym przypadku przeprogramowaniu ulegają dojrzałe komórki odporności wrodzonej, takie jak monocyty i makrofagi. Natomiast centralna wytrenowana odporność obejmuje zmiany zachodzące już w komórkach macierzystych i prekursorowych szpiku kostnego, z których powstają kolejne pokolenia komórek odpornościowych.
Oznacza to, że wcześniejsza ekspozycja na określony bodziec może wpływać nie tylko na obecne komórki odpornościowe, ale również na te, które dopiero powstaną. W ten sposób zwiększona reaktywność zapalna może utrzymywać się znacznie dłużej niż czas życia pojedynczych monocytów.
Hiperglikemia i oxLDL – jak zaburzenia metaboliczne wpływają na odporność wrodzoną?
Wytrenowana odporność nie zawsze wywiera korzystny wpływ na funkcjonowanie organizmu. Choć w określonych warunkach może wzmacniać ochronę przed zakażeniami, coraz więcej badań wskazuje, że podobne przeprogramowanie komórek odpornościowych może zachodzić również pod wpływem zaburzeń metabolicznych. Do potencjalnych czynników wywołujących takie zmiany należą m.in. hiperglikemia, utlenione lipoproteiny o małej gęstości (oxLDL) oraz środowisko metaboliczne towarzyszące otyłości. Znaczenie ma również długotrwała ekspozycja na niekorzystne czynniki żywieniowe, czego przykładem są wyniki badań eksperymentalnych nad wpływem tzw. diety zachodniej. W takich warunkach komórki odporności wrodzonej mogą utrzymywać zwiększoną reaktywność zapalną nawet po ustąpieniu bodźca, który pierwotnie wywołał ich aktywację. Zjawisko to może stanowić ważny mechanizm łączących zaburzenia metaboliczne z przewlekłym stanem zapalnym o niskim nasileniu, charakterystycznym m.in. dla otyłości, cukrzycy typu 2 i miażdżycy.
Jednym z najlepiej poznanych przykładów wytrenowanej odporności wywołanej przez czynniki metaboliczne jest oddziaływanie oxLDL. W badaniu Bekkering i wsp. wykazano, że nawet krótkotrwała, 24-godzinna ekspozycja ludzkich monocytów w hodowli komórkowej na oxLDL może prowadzić do długotrwałego zwiększenia ich reaktywności zapalnej. Po sześciu dniach od usunięcia bodźca komórki nadal wytwarzały większe ilości mediatorów zapalnych w odpowiedzi na ponowną stymulację. Wykazywały również zwiększoną zdolność do tworzenia komórek piankowatych, które odgrywają istotną rolę w rozwoju miażdżycy.
Innym czynnikiem mogącym wywoływać wytrenowaną odporność jest hiperglikemia. W badaniu Edgar i wsp. wykazano, że wcześniejsza ekspozycja na wysokie stężenie glukozy może prowadzić do długotrwałych zmian w funkcjonowaniu makrofagów i ich komórek prekursorowych. Co istotne, zwiększona reaktywność zapalna utrzymywała się nawet po przywróceniu prawidłowego stężenia glukozy. Badacze wykazali również, że przeszczepienie szpiku kostnego od myszy z cukrzycą do zwierząt bez hiperglikemii, ale predysponowanych do miażdżycy, nasilało rozwój zmian miażdżycowych. Wyniki te sugerują, że wcześniejsza hiperglikemia może pozostawiać długotrwały ślad w układzie odpornościowym, który sprzyja rozwojowi miażdżycy nawet po normalizacji stężenia glukozy.
Oba badania wskazują, że zaburzenia metaboliczne mogą wpływać na funkcjonowanie układu odpornościowego znacznie dłużej niż trwa ekspozycja na pierwotny bodziec. Co istotne, przeprogramowanie może obejmować zarówno dojrzałe komórki odpornościowe, jak i ich prekursory w szpiku kostnym. Należy jednak podkreślić, że większość dowodów pochodzi z badań na liniach komórkowych i modeli zwierzęcych, a znaczenie tego mechanizmu dla rozwoju przewlekłego stanu zapalnego i powikłań metabolicznych u ludzi wymaga dalszych badań.
Czy dieta zachodnia może pozostawiać ślad w układzie odpornościowym?
Okazuje się, że podobne przeprogramowanie komórek odpornościowych może zachodzić nie tylko pod wpływem pojedynczych czynników metabolicznych, ale również w odpowiedzi na określony sposób żywienia. Szczególne zainteresowanie badaczy budzi dieta typu zachodniego, która w połączeniu z nadmierną podażą energii i niską aktywnością fizyczną może sprzyjać rozwojowi przewlekłego stanu zapalnego o niewielkim nasileniu, określanego jako metazapalenie (ang. metaflammation).
Interesujących wyników dostarczyło badanie Christ i wsp., opublikowane w czasopiśmie Cell. Naukowcy oceniali wpływ diety typu zachodniego na funkcjonowanie układu odpornościowego u myszy genetycznie predysponowanych do rozwoju miażdżycy. Zwierzęta przez cztery tygodnie otrzymywały dietę zachodnią, a następnie przez kolejne cztery tygodnie standardową dietę. Początkowo dieta zachodnia wywołała u zwierząt przewlekły stan zapalny i zmiany w funkcjonowaniu komórek odpornościowych. Po powrocie do standardowego żywienia wskaźniki stanu zapalnego we krwi wróciły do wartości wyjściowych, jednak w układzie odpornościowym nadal utrzymywały się zmiany wywołane wcześniejszą dietą. Komórki odpornościowe silniej reagowały na kolejne bodźce, a w komórkach prekursorowych szpiku kostnego obserwowano utrzymujące się zmiany epigenetyczne związane ze zwiększoną reaktywnością zapalną. Badacze wykazali również istotną rolę inflamasomu NLRP3, czyli kompleksu białkowego uczestniczącego w aktywacji odpowiedzi zapalnej, m.in. poprzez udział w dojrzewaniu interleukiny 1β (IL-1β).
Czy redukcja masy ciała odwraca wszystkie niekorzystne zmiany metaboliczne?
Koncepcja długotrwałych zmian immunologicznych jest szczególnie interesująca w kontekście choroby otyłościowej. Nadmiernemu nagromadzeniu tkanki tłuszczowej towarzyszą nie tylko zaburzenia metabolizmu glukozy i lipidów, ale również zmiany w funkcjonowaniu komórek odpornościowych. Dochodzi m.in. do zwiększonej aktywacji makrofagów i zmian w populacjach limfocytów, co może nasilać miejscowy stan zapalny i sprzyjać rozwojowi insulinooporności.
Co jednak dzieje się z tymi zmianami po redukcji masy ciała? Badania eksperymentalne sugerują, że nie wszystkie zaburzenia immunologiczne i metaboliczne ustępują równolegle z utratą nadmiaru tkanki tłuszczowej. W badaniu Blaszczak i wsp. myszy przez trzy miesiące karmiono dietą wysokotłuszczową, po czym na kolejne trzy miesiące przywrócono im standardowy sposób żywienia. Mimo normalizacji masy ciała i ilości tkanki tłuszczowej u zwierząt nadal utrzymywały się zmiany w składzie komórek odpornościowych tkanki tłuszczowej, a także zaburzenia tolerancji glukozy i wrażliwości na insulinę.
Interesujących wyników dostarczyło również badanie Hinte i wsp., opublikowane w czasopiśmie Nature. Autorzy wykazali, że nawet znaczna redukcja masy ciała nie musi prowadzić do całkowitego zaniku zmian molekularnych w tkance tłuszczowej, będących następstwem wcześniejszej otyłości. Zarówno u ludzi (analizowano m.in. tkankę tłuszczową pobraną przed operacją bariatryczną i po około dwóch latach od zabiegu), jak i u myszy zaobserwowano utrzymywanie się zmian w aktywności genów związanych z wcześniejszą otyłością. Co więcej, w doświadczeniach na myszach wykazano również przetrwałe zmiany epigenetyczne w komórkach tłuszczowych, które wpływały na ich funkcjonowanie i reakcję na bodźce metaboliczne. Zwierzęta, które wcześniej były otyłe, szybciej ponownie przybierały na masie ciała po powrocie do diety wysokotłuszczowej. Odkrycia te wpisują się w koncepcję “pamięci otyłości” (ang. obesity memory), zgodnie z którą choroba otyłościowa może pozostawiać długotrwałe zmiany w funkcjonowaniu tkanek. Nie jest ona jednak tożsama z wytrenowaną odpornością, ponieważ obejmuje również zmiany zachodzące poza układem immunologicznym, m.in. w adipocytach.
Wyniki tych badań pokazują, że nawet po redukcji masy ciała i poprawie parametrów metabolicznych w tkance tłuszczowej mogą utrzymywać się zmiany będące następstwem wcześniejszych zaburzeń metabolicznych. Nie oznacza to jednak, że są one nieodwracalne ani że muszą prowadzić do ponownego przyrostu masy ciała. Wciąż nie wiemy, jak duże znaczenie ma „pamięć otyłości” u ludzi i w jakim stopniu wpływa na długoterminowe efekty leczenia.
Czy stan zapalny może stać się nie tylko skutkiem, ale również przyczyną zaburzeń metabolicznych?
Przewlekły stan zapalny o niskim nasileniu jest jednym z mechanizmów łączących otyłość, insulinooporność i inne zaburzenia metaboliczne. Choć często rozwija się w odpowiedzi na niekorzystne warunki metaboliczne, coraz więcej badań wskazuje, że zależność ta może działać również w przeciwnym kierunku. Stan zapalny może nie tylko być konsekwencją zaburzeń metabolicznych, ale również przyczyniać się do ich dalszego nasilania.
Jednym z możliwych wyjaśnień tego zjawiska jest właśnie wytrenowana odporność. Jak pokazują wcześniej omówione badania, zaburzenia metaboliczne mogą prowadzić do długotrwałych zmian w funkcjonowaniu komórek odpornościowych. Jeśli w wyniku takiego przeprogramowania komórki te zachowują zwiększoną reaktywność zapalną, mogą nadal uczestniczyć w podtrzymywaniu niekorzystnych procesów metabolicznych, nawet gdy część pierwotnych zaburzeń ulegnie poprawie.
W ten sposób może powstawać swoiste błędne koło, w którym zaburzenia metaboliczne nasilają stan zapalny, a utrzymująca się odpowiedź zapalna dodatkowo pogłębia zaburzenia metaboliczne. To, co początkowo było reakcją organizmu na niekorzystne warunki metaboliczne, z czasem może więc stać się jednym z czynników podtrzymujących chorobę.
Zależność tę można schematycznie przedstawić następująco:
Takie spojrzenie jest szczególnie interesujące w kontekście insulinooporności, cukrzycy typu 2 i miażdżycy. Pokazuje, że procesy metaboliczne i immunologiczne są ze sobą ściśle powiązane, a ich wzajemne oddziaływanie może mieć znaczenie dla rozwoju i utrzymywania się przewlekłych chorób metabolicznych.
Wytrenowana odporność – jakie znaczenie ma dla praktyki klinicznej?
Odkrycia dotyczące wytrenowanej odporności otwierają nowe możliwości badań nad leczeniem przewlekłych chorób metabolicznych. Naukowcy analizują m.in. sposoby wpływania na metabolizm i regulację epigenetyczną komórek odpornościowych oraz ograniczania aktywności szlaków zapalnych, takich jak inflamasom NLRP3 czy IL-1. Celem tych badań jest sprawdzenie, czy można osłabić lub odwrócić zmiany odpowiedzialne za utrzymywanie się zwiększonej reaktywności zapalnej.
Koncepcja ta pokazuje również, że poprawa parametrów metabolicznych nie musi oznaczać jednoczesnego ustąpienia wszystkich zmian immunologicznych. Normalizacja glikemii, poprawa lipidogramu czy zmniejszenie stężenia białka CRP nie zawsze odzwierciedlają pełny obraz zmian zachodzących na poziomie komórkowym.
Warto jednak podkreślić, że na obecnym etapie wiedzy nie dysponujemy wystarczającymi dowodami klinicznymi, aby uznać celowane odwracanie wytrenowanej odporności za skuteczną metodę leczenia otyłości, cukrzycy typu 2 czy miażdżycy. Nadal nie wiadomo dokładnie, jak długo takie przeprogramowanie utrzymuje się u ludzi, w jakim stopniu jest odwracalne ani jakie ma znaczenie dla ryzyka powikłań.
Co ważne, odkrycia te nie podważają korzyści wynikających z leczenia zaburzeń metabolicznych. Poprawa zdrowia metabolicznego nadal ma udokumentowane znaczenie dla ograniczania ryzyka powikłań i poprawy rokowania. Badania nad wytrenowaną odpornością pozwalają natomiast lepiej zrozumieć, dlaczego procesy metaboliczne i immunologiczne mogą powracać do równowagi w różnym tempie. W przyszłości wiedza ta może pomóc w opracowaniu nowych terapii, które będą nie tylko korygować zaburzenia metaboliczne, ale również wpływać na utrwalone zmiany w funkcjonowaniu układu odpornościowego.
Chcesz dowiedzieć się więcej o przewlekłym stanie zapalnym? Zapraszam na mój webinar dla specjalistów, poświęcony diagnostyce i praktycznym strategiom postępowania z pacjentem.
Z kodem ZAPALENIE otrzymasz 10% rabatu na webinar!
Piśmiennictwo
- Netea M.G. i wsp. Defining trained immunity and its role in health and disease. Nat Rev Immunol. 2020;20(6):375–388.
- Schlüter T. i wsp. Trained immunity: induction of an inflammatory memory in disease. Cell Res. 2025;35(11):792–802.
- Christ A. i wsp. Western Diet Triggers NLRP3-Dependent Innate Immune Reprogramming. Cell. 2018;172(1–2):162–175.e14.
- Bekkering S. i wsp. Oxidized low-density lipoprotein induces long-term proinflammatory cytokine production and foam cell formation via epigenetic reprogramming of monocytes. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34(8):1731–1738.
- Edgar L. i wsp. Hyperglycemia Induces Trained Immunity in Macrophages and Their Precursors and Promotes Atherosclerosis. Circulation. 2021;144(12):961–982.
- Blaszczak A.M. i wsp. Obesogenic Memory Maintains Adipose Tissue Inflammation and Insulin Resistance. Immunometabolism. 2020;2(3).
- Hinte L.C. i wsp. Adipose tissue retains an epigenetic memory of obesity after weight loss. Nature. 2024;636(8042):457–465.
- Niven J. i wsp. DNA methylation-mediated memory of obesity in CD4 T lymphocytes perpetuates immune dysregulation. EMBO Rep. 2026;27(11):3120–3152.
- Miyazaki T. i wsp. Aberrant alternative splicing memorized in adipose tissue macrophages impedes efferocytosis during postobesity weight loss. Sci Transl Med. 2026;18(864).
- Garcia J.N. i wsp. Interrupting T-Cell Memory Ameliorates Exaggerated Metabolic Response to Weight Cycling. Diabetes. 2026;75(6):911–924.
- Takahashi K. i wsp. Diet-induced obesity induces oxidative stress and enhances H3K4me3 levels, driving nonresolving inflammation and myelopoiesis in hematopoietic stem and progenitor cells. J Immunol. 2025;214(10):2715–2729.
- Ridker P.M. i wsp. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N Engl J Med. 2017;377(12):1119–1131.
- Chronopoulos J. i wsp. Bone marrow rewired: Trained immunity and clonal hematopoiesis in metabolic disease. Metabolism. 2026;180:156603.
